La cohesina es un complejo de proteínas que media la cohesión de las cromátidas hermanas , la recombinación homóloga y el bucle de ADN . La cohesina está formada por SMC3 , SMC1 , SCC1 y SCC3 ( SA1 o SA2 en humanos). La cohesina mantiene unidas las cromátidas hermanas después de la replicación del ADN hasta la anafase, cuando la eliminación de la cohesina conduce a la separación de las cromátidas hermanas. El complejo forma una estructura similar a un anillo y se cree que las cromátidas hermanas se mantienen unidas por atrapamiento dentro del anillo de cohesina. Cohesin es un miembro de la familia SMC de complejos de proteínas que incluye Condensina , MukBEF y SMC-ScpAB.
La cohesina fue descubierta por separado en la levadura en ciernes por Douglas Koshland [1] y Kim Nasmyth . [2]
Estructura
La cohesina es un complejo proteico de múltiples subunidades, formado por SMC1, SMC3, RAD21 y SCC3 (SA1 o SA2). [3] SMC1 y SMC3 son miembros de la familia de mantenimiento estructural de cromosomas (SMC) . Las proteínas SMC tienen dos características estructurales principales: un dominio de "cabeza" similar a un casete de unión de ATP con actividad ATPasa (formado por la interacción de los terminales N y C) y un dominio bisagra que permite la dimerización de las SMC. La cabeza y los dominios de bisagra están conectados entre sí a través de largas bobinas enrolladas antiparalelas. El dímero está presente en forma de V, conectado por las bisagras.
El dominio N-terminal de RAD21 contiene dos α-hélices que forman un paquete de tres hélices con la bobina enrollada de SMC3. [4] Se cree que la región central de RAD21 no está estructurada en gran medida, pero contiene varios sitios de unión para los reguladores de la cohesina. Esto incluye un sitio de unión para SA1 o SA2, [5] motivos de reconocimiento para la escisión por separasa [6] y una región que está unida competitivamente por PDS5A , PDS5B o NIPBL . [7] [8] [9] El dominio C-terminal de RAD21 forma una hélice alada que une dos hojas β en el dominio de la cabeza Smc1. [10]
Una vez que RAD21 se une a las proteínas SMC, SCC3 también puede asociarse con RAD21. Cuando RAD21 se une a SMC1 y SMC3, el complejo de cohesina forma una estructura de anillo cerrado. Las interfaces entre las subunidades SMC y RAD21 pueden abrirse para permitir que el ADN entre y salga del anillo de cohesina. [11]
Si bien hay estructuras disponibles para muchas de las subunidades y sus interfaces, no se ha resuelto una estructura de todo el complejo de cohesinas. Nuestro conocimiento de la conformación de la cohesina proviene en gran parte de la microscopía electrónica. Estos estudios han revelado cohesina en numerosas conformaciones, incluidos anillos, varillas alargadas y, más recientemente, conformaciones plegadas. No se sabe qué conformación predomina dentro de la célula y si algunas son inducidas por la preparación de la muestra. [12]
Función
El anillo de cohesión tiene muchas funciones:
1. Se utiliza para mantener las cromátidas hermanas conectadas entre sí durante la metafase, asegurándose de que durante la mitosis (y la meiosis ), cada cromátida hermana se segregue en polos opuestos. Sin cohesina, la célula no podría controlar la segregación de cromátidas hermanas, ya que no habría forma de asegurar si la fibra del huso unida a cada cromátida hermana es de un polo diferente.
2. Facilita la unión del huso a los cromosomas .
3. Facilita la reparación del ADN por recombinación .
4. Recientemente se han descubierto muchas funciones novedosas de la cohesina en muchos procesos celulares diferentes. Se ha demostrado que la cohesina es responsable de la regulación de la transcripción, la reparación de la rotura de la doble hebra del ADN , la condensación de cromosomas, el emparejamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis I , la monoorientación de los cinetocoros hermanos durante la meiosis I, el acoplamiento de centrómeros no homólogos , la arquitectura y reordenamiento cromosómico, el ADN replicación, etc. [13]
Disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas.
El complejo promotor de la anafase asociado a Cdc20 (APC / C-cdc20) marca a Securin (inhibidor de la anafase) para su degradación por el proteasoma. Securina se escinde en anafase , después de la degradación mediada por APC / C-cdc20, y produce separasa (una proteasa, inhibida por la asociación con securina) para escindir la subunidad de kleisina. Una alfa-cleisina se asocia con el complejo de cohesina, uniendo tanto SMC 3 como SMC 1, con la kleisina exacta que varía entre mitosis y meiosis (Scc1 y Rec8 respectivamente), y su escisión finalmente conduce a la eliminación de cohesina de los cromosomas. [14]
La disociación de la cohesión de las cromátidas hermanas define el inicio de la anafase, que establece dos conjuntos de cromosomas idénticos en cada polo de la célula ( telofase ). Luego, las dos células hijas se separan y una nueva ronda del ciclo celular comienza de nuevo en cada una, en la etapa de G0. Cuando las células están listas para dividirse, porque el tamaño celular es lo suficientemente grande o porque reciben el estímulo apropiado, [15] activan el mecanismo para entrar en la etapa G1 del ciclo celular y duplican la mayoría de los orgánulos durante la fase S (síntesis), incluyendo su centrosoma. Por lo tanto, cuando termine el proceso de división celular, cada célula hija recibirá un conjunto completo de orgánulos. Al mismo tiempo, durante la fase S, todas las células deben duplicar su ADN con mucha precisión, un proceso denominado replicación del ADN . Una vez finalizada la replicación del ADN, en eucariotas la molécula de ADN se compacta y condensa, para formar los cromosomas mitóticos , cada uno constituido por dos cromátidas hermanas , que se mantienen unidas por el establecimiento de cohesión entre ellas; cada cromátida es una molécula de ADN completa, unida a través de microtúbulos a uno de los dos centrosomas de la célula en división, ubicada en los polos opuestos de la célula. Para evitar la separación prematura de las cromátidas hermanas, el APC / C se mantiene en un estado inactivo unido a diferentes moléculas, que son parte de un mecanismo complejo denominado punto de control del ensamblaje del huso .
Mecanismo de cohesión de cromátidas hermanas
No está claro cómo el anillo de cohesina une las cromátidas hermanas. Hay dos escenarios posibles:
- Las subunidades de cohesina se unen a cada cromátida hermana y forman un puente entre las dos.
- Dado que la cohesina tiene una estructura de anillo, puede rodear ambas cromátidas hermanas.
La evidencia actual sugiere que el segundo escenario es el más probable. Las proteínas que son esenciales para la cohesión de las cromátidas hermanas, como Smc3 y Scc1, no regulan la formación de enlaces covalentes entre la cohesina y el ADN, lo que indica que la interacción del ADN no es suficiente para la cohesión. [11] Además, alterar la estructura del anillo de la cohesina a través de la escisión de Smc3 o Scc1 desencadena la segregación prematura de las cromátidas hermanas in vivo. [16] Esto muestra que la estructura del anillo es importante para la función de cohesin.
Los primeros estudios sugirieron varias formas en las que la cohesina puede atrapar el ADN, [17] incluso como un monómero que mantiene unidos a ambos homólogos, y un modelo de "mano-manguito" donde dos complejos de cohesina entrelazados contienen cada uno una cromátida hermana. Si bien algunos estudios apoyan la idea de un modelo de manguito, [17] el modelo es inconsistente con una serie de observaciones experimentales, [18] y generalmente se considera que atrapa la cromatina como monómero.
Aunque la hipótesis del anillo parece ser válida, todavía existen dudas sobre el número de anillos necesarios para mantener unidas las cromátidas hermanas. Una posibilidad es que un anillo rodee las dos cromátidas. Otra posibilidad implica la creación de un dímero donde cada anillo rodea a una cromátida hermana. Los dos anillos están conectados entre sí mediante la formación de un puente que mantiene unidas las dos cromátidas hermanas.
La topología y estructura de estas subunidades se ha caracterizado mejor en la levadura en gemación, [19] [20] pero la conservación de la secuencia de estas proteínas y las observaciones bioquímicas y microscópicas electrónicas implican que los complejos de cohesina en otras especies son muy similares en su estructura, [1 ] .
El complejo de cohesina se establece durante las etapas iniciales de la fase S . Los complejos se asocian con los cromosomas antes de que se produzca la replicación del ADN. Una vez que las células comienzan a replicar su ADN, los anillos de cohesina se cierran y unen las cromátidas hermanas. [11] Los complejos de cohesina deben estar presentes durante la fase S para que se produzca la cohesión. Sin embargo, no está claro cómo se carga la cohesina en los cromosomas durante G1 . Hay dos hipótesis propuestas hasta ahora:
- El dominio ATPasa de las proteínas SMC interactúa con el ADN y esta interacción media inicialmente la carga de complejos de cohesina en los cromosomas.
- Varias proteínas ayudan en el proceso de carga. Por ejemplo, tanto Scc2 como Scc4 son necesarios para que la cohesina se cargue en la levadura en ciernes.
Localización de anillos de cohesina
La unión de cohesina a lo largo del ADN cromosómico se considera dinámica y su ubicación cambia según la transcripción de genes, la secuencia de ADN específica y la presencia de proteínas asociadas a los cromosomas. Hay tres escenarios posibles:
- La ubicación de la cohesina está influenciada por la orientación de los genes vecinos y se localiza con mayor frecuencia en áreas de transcripción convergente. La orientación de los genes depende de la dirección de la transcripción y puede ser de tres tipos: cabeza a cabeza, cabeza a cola y cola a cola. La configuración de cola a cola da como resultado la convergencia de la maquinaria de transcripción. Una hipótesis establece que la ARN polimerasa "empuja" la cohesina a lo largo del ADN, haciendo que se mueva hacia la dirección de las ARN polimerasas. El cambio del patrón de transcripción de los genes cambia la ubicación de la cohesina, lo que indica que la localización de la cohesina puede depender de la transcripción. [21]
- En otro modelo, la extrusión del bucle de cromatina es impulsada por el superenrollamiento generado por la transcripción, lo que garantiza también que la cohesina se relocalice rápidamente y los bucles crezcan con una velocidad razonable y en una buena dirección. Además, el mecanismo de extrusión de bucle impulsado por superenrollamiento es consistente con explicaciones anteriores que proponen por qué los dominios de asociación topológica (TAD) flanqueados por sitios de unión de CTCF convergentes forman bucles de cromatina más estables que los TAD flanqueados por sitios de unión de CTCF divergentes. En este modelo, el superenrollamiento también estimula los contactos del promotor potenciador y se propone que la transcripción del eRNA envía la primera ola de superenrollamiento que puede activar la transcripción del mRNA en un TAD dado. [22]
- Se encuentran algunos anillos de cohesina en brazos de cromosomas que tienen secuencias de ADN ricas en AT que indican que la secuencia de ADN puede ser un factor independiente de unión a cohesina. [21]
- Los anillos de cohesina, especialmente en la levadura en ciernes , también se encuentran en la región que rodea al centrómero. [21] Dos hipótesis pueden explicar esto: la presencia de ADN heterocromático repetitivo en los centrómeros y la presencia de proteínas asociadas a los cromosomas. Por ejemplo, Schizosaccharomyces pombe tiene múltiples copias de ADN heterocromático específico cuya participación en la unión por cohesión ha sido probada. La levadura en gemación carece de secuencias repetitivas y, por lo tanto, requiere un mecanismo diferente para la unión por cohesión. La evidencia sugiere que la unión de la cohesina a la región del centrómero de la levadura en ciernes depende de las proteínas asociadas a los cromosomas del cinetocoro que median la asociación de cohesión con las regiones pericéntricas (el cinetocoro es un potenciador de la unión de la cohesina pericéntrica). [23]
Cohesin y CTCF
Muchos bucles de cromatina se forman mediante el llamado mecanismo de extrusión de bucle, cuando el anillo de cohesina se mueve activamente a lo largo de las dos hélices dobles de ADN, translocando una de ellas con respecto a la otra. Por lo tanto, el bucle puede hacerse más pequeño o más grande. El proceso de extrusión de bucle se detiene cuando la cohesina se encuentra con la proteína de cromatina arquitectónica CTCF. El sitio CTCF debe estar en una orientación adecuada para detener la cohesión.
Mitosis
Las proteínas de cohesina SMC1β , SMC3 , REC8 y STAG3 parecen participar en la cohesión de las cromátidas hermanas a lo largo del proceso meiótico en los ovocitos humanos . [24] Las proteínas SMC1β, REC8 y STAG3 son cohesinas específicas de la meiosis .
La proteína STAG3 parece ser esencial para la meiosis femenina. Se identificó una mutación homocigótica de desplazamiento de marco en el gen Stag3 en una gran familia consanguínea con insuficiencia ovárica prematura . [25] Además, las hembras deficientes en STAG3 son estériles y sus ovocitos fetales se detienen en la profase 1 temprana.
Evolución
La estructura y función de la cohesina se ha conservado en la evolución. Las proteínas SMC se encuentran en procariotas y se han conservado a lo largo de la evolución. Las bobinas de SMC1 y SMC3 se conservan con una divergencia de aminoácidos de menos del 0,5%. [26]
Nombre | Saccharomyces cerevisiae | Schizosaccharomyces pombe | Drosophila | Vertebrados |
---|---|---|---|---|
Smc1 | Smc1 | Psm1 | DmSmc1 | Smc1 |
Smc3 | Smc3 | Psm3 | DmSmc3 | Smc3 |
Scc1 | Mcd1 / Pds3 | Rad21 | DmRad21 | Rad21 |
Scc3 | Scc3 | Psc3 | DmSA | SA1 y SA2 |
Significación clínica
El término "cohesinopatía" se ha utilizado para describir las condiciones que afectan al complejo de cohesina. [27] [28] [29]
Estas condiciones incluyen:
- Síndrome de Cornelia de Lange
- Síndrome de Roberts
- Síndrome de rotura de Varsovia
- Muchos tipos de neoplasias malignas
Ver también
- Condensina
- Proteína SMC
- Establecimiento de la cohesión de las cromátidas hermanas.
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con Cohesins en Wikimedia Commons
- Cohesin en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .