Interleucina 15

Citocina con similitud estructural con la interleucina-2

IL15
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 2XQB , 2Z3Q , 2Z3R , 4GS7
Identificadores
Alias	IL15 , IL-15, interleucina 15
Identificaciones externas	OMIM : 600554 MGI : 103014 HomoloGene : 487 GeneCards : IL15
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 4 (humano) [1] Banda 4q31.21 Comienzo 141,636,583 pb [1] Final 141,733,987 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 8 (ratón) [2] Banda 8 C2 | 8 39,33 cm Comienzo 82,331,632 pb [2] Final 82,403,222 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • GO: 0001948 unión a proteínas • unión al receptor de citocinas • actividad de citocinas Componente celular • núcleo • componente integral de la membrana plasmática • Golgi aparato • endosoma • nucleoplasma • membrana • superficie celular • región extracelular • espacio extracelular • citoplasma • citosol • mota nuclear Proceso biológico • regulación negativa de la proliferación de células del músculo liso • maduración celular • selección de células T extratímicas • regulación positiva de la proliferación de células T • regulación de la respuesta de defensa al virus por parte del huésped • regulación positiva de la respuesta inflamatoria • respuesta a los niveles de nutrientes • regulación positiva de la proteína O- glicosilación ligada • regulación positiva de la producción de interleucina-17 • proceso metabólico de hialuronano • regulación positiva de la diferenciación de las células asesinas naturales • regulación de la diferenciación de las células T • regulación positiva de la remodelación tisular • respuesta celular a la vitamina D • desarrollo de los ganglios linfáticos • diferenciación de las células asesinas naturales • regulación positiva de la proliferación de las células asesinas naturales • señalización célula-célula • atrofia del músculo esquelético • transducción de señales • envejecimiento • proliferación de células T NK • regulación positiva de la respuesta inmune • respuesta inflamatoria • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación de la población de células • tirosina fosforilación de la proteína STAT • regulación positiva de la fosforilación de tirosina de la proteína STAT • regulación de la señalización actividad del receptor • interleucina-15 mediada por vía de señalización • neutrófilos activación • regulación positiva de la peptidil-tirosina fosforilación • regulación positiva de la fagocitosis • regulación negativa de la termogénesis inducida por el frío- • macrófagos diferenciación Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	3600	16168
Ensembl	ENSG00000164136	ENSMUSG00000031712
UniProt	P40933	P48346
RefSeq (ARNm)	NM_000585 NM_172174 NM_172175	NM_001254747 NM_008357
RefSeq (proteína)	NP_000576 NP_751915	NP_001241676 NP_032383
Ubicación (UCSC)	Crónicas 4: 141,64 - 141,73 Mb	Crónicas 8: 82,33 - 82,4 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La interleucina-15 (IL-15) es una citoquina con similitud estructural con la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor de IL-2 / IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de la infección por virus . Esta citocina induce la proliferación de células asesinas naturales , es decir, células del sistema inmunitario innato cuya función principal es destruir las células infectadas por virus.

Expresión

IL-15 fue descubierto en 1994 por dos laboratorios diferentes, y se caracterizó como de células T del factor de crecimiento . ^[5] Junto con interleucina-2 ( IL-2 ), interleucina-4 ( IL-4 ), interleucina-7 ( IL-7 ), interleucina-9 ( IL-9 ), factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ), y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ), IL-15 pertenece a la familia de citocinas de cuatro haces α-hélice . ^{[5] [6]}

La IL-15 es expresada constitutivamente por un gran número de tipos de células y tejidos , incluidos monocitos , macrófagos , células dendríticas ( DC ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos y células nerviosas . ^[7] Como citocina pleiotrópica, juega un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa . ^[8]

Gene

Figura 1. IL-15 es una glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb en el cromosoma 4q31 y por la región central del cromosoma 8 en ratones. El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1 - 8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.

Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'sin trasladar (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y en el extremo C de 400 pb 3' -Región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificados por los exones 4A y 5. Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal de los péptidos líderes.

IL-15 es una glicoproteína de 14 a 15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . ^[9] El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1). ^[5]

Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica la misma proteína . ^[10] La isoforma identificada originalmente , con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'no traducida (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y el extremo C terminal de 400 pb 3' Región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificados por los exones 4A y 5. ^[5] Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal del extremo N-terminal. ^[11]Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . ^{[5] La} isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], los endosomas tempranos y en el retículo endoplásmico (RE). Existe en dos formas, secretada y unida a la membrana, particularmente en las células dendríticas . Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo, donde juega un papel importante en la regulación del ciclo celular . ^[5]

Se ha demostrado que dos isoformas de ARNm de IL-15 se generan mediante corte y empalme alternativo en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de corte y empalme 3 ', exhibió una alta eficiencia de traducción y el producto carece de dominios hidrófobos en la secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma con exón 5 normal, que se genera por empalme integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente. ^[12]

Aunque el ARNm de IL-15 se puede encontrar en muchas células y tejidos, incluidos mastocitos , células cancerosas o fibroblastos , esta citocina se produce como una proteína madura principalmente por células dendríticas , monocitos y macrófagos . Esta discrepancia entre la amplia aparición de ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteína podría explicarse por la presencia de los doce codones de iniciación en humanos y cinco en ratones corriente arriba, que pueden reprimir la traducción del ARNm de IL-15. El ARNm inactivo traduccional se almacena dentro de la célula y se puede inducir con una señal específica.^{[13] La} expresión de IL-15 puede ser estimulada por citocinas como GM-CSF , ARNm de doble hebra , oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma ( IFN-γ ) o después Infección por virus del herpes monocitos, Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans (Figura 2). ^[14]

Señalización

Figura 3. El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación que está mediada por el complejo IL-15 / IL-15Rα unido a la membrana. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular.

Figura 4. La IL-15 se une al receptor de IL-15Rα solo con afinidad (K _a = 1,10 ¹¹ / M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγc con menor afinidad (Ka = 1,10 ⁹ / M).

Figura 5. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse a la subunidad IL-15β, se activa la cinasa 1 de Janus (Jak1) y la cinasa 3 de Janus de la subunidad γc (Jak3), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5. Debido al intercambio de subunidades del receptor entre IL-2 e IL-15, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción del linfoma de células B (Bcl-2), la vía de la quinasa MAP (proteína quinasa activada por mitógenos) y la fosforilación de Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo) quinasas, lo que conduce a la proliferación y maduración celular.

Figura 6. El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación cis, cuando la IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por un conector de 32 aminoácidos y / o una región PT de 74 aminoácidos de longitud.

El mecanismo predominante de acción de IL-15 parece ser la señalización yuxtacrina o también determinado como contacto de célula a célula. También incluye señalización intracrina e inversa. La IL-15 se caracterizó inicialmente como una molécula soluble. Más tarde se demostró que la IL-15 también existe como una forma unida a la membrana que representa la forma principal de la proteína IL-15 . En forma unida a la membrana , podría unirse directamente a la membrana celular o presentarse mediante el receptor IL-15Rα . ^[13]

El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo IL-15 / IL-15Rα unido a la membrana (Figura 3). ^{[15] La} IL-15 se une al receptor de IL-15Rα solo con afinidad (K _a = 1,10 ¹¹ / M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγ _c con menor afinidad (K _a = 1,10 ⁹ / M) (Figura 4). ^[8]

La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse a la subunidad IL-15β, se activa la cinasa 1 de Janus ( Jak1 ) y la cinasa 3 de Janus de la subunidad γc ( Jak3 ), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) y STAT5 . ^[16] Debido al intercambio de subunidades del receptor entre IL-2 e IL-15, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción deBcl-2 , ruta de la quinasa MAP ( proteína quinasa activada por mitógenos ) y la fosforilación de las quinasas Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), que conduce a la proliferación y maduración celular (Figura 5). ^{[8] [17]}

En los mastocitos , se ha encontrado que la vía de señalización de IL-15R incluye Jak2 y STAT5 en lugar de Jak1 / 3 y STAT3 / 5. Las STAT de fosforilación forman factores de transcripción y activan la transcripción de genes apropiados. La cadena β de IL-15R recluta y también activa las proteínas tirosina quinasas de la familia Src, incluidas las quinasas Lck, Fyn y Lyn. También activa la vía de señalización fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y AKT e induce la expresión de factores de transcripción, incluidos c-Fos, c-Jun, c-Myc y NF-κB. ^[13]

IL-15 también puede unirse al complejo de señalización 15Rβγc con afinidad intermedia sin necesidad de receptor de IL-15Rα. Tras la unión de IL-15 al complejo de señalización, se activan las quinasas de la familia Src, incluidas Lck y Fyn, y posteriormente se activa la vía de señalización PI3K y MAPK . ^[18] El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación cis, cuando la IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por el enlazador de 32 aminoácidos y / o la región PT de 74 aminoácidos de longitud (Figura 6). ^[15]

Función

IL-15 regula la activación y proliferación de células T y natural killer (NK). Las señales de supervivencia que mantienen las células T de memoria en ausencia de antígeno son proporcionadas por IL-15. Esta citoquina también está implicada en el desarrollo de células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis al inducir BCL2L1 / BCL-x (L), un inhibidor de la vía de la apoptosis. ^[10] En humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de manera similar la apoptosis en los linfocitos T al inducir Bcl-2 y / o Bcl-xL . ^[19]

Un receptor de hematopoyetina , el receptor de IL-15 , que se une a IL-15 propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 se comparten en común con el receptor de una citoquina relacionada estructuralmente llamada interleucina 2 (IL-2) que permite que ambas citocinas compitan y regulen negativamente la actividad de la otra. El número de células T de memoria CD8 + está controlado por un equilibrio entre IL-15 e IL-2. Cuando la IL-15 se une a su receptor, los factores de transcripción JAK quinasa , STAT3 , STAT5 y STAT6 se activan para provocar eventos de señalización descendentes.

La IL-15 y su subunidad de receptor alfa (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio ( miocina ), desempeñando un papel importante en la reducción de la grasa visceral (intraabdominal o intersticial) ^{[20] [21]} y síntesis de proteínas miofibrilares (hipertrofia) . ^[22]

Enfermedad

Virus de Epstein-Barr

En seres humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria por el virus de Epstein-Barr ), los linfocitos que expresan IL-15R no se detectan incluso 14 años después de la infección. ^[23]

Enfermedad celíaca

Ha habido estudios recientes que sugieren que la supresión de IL-15 puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso presenta la posibilidad de prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones que bloquearon la IL-15 con un anticuerpo, se logró la reversión del daño intestinal autoinmune. ^[24] En otro estudio, los ratones utilizados pudieron comer gluten sin desarrollar síntomas. ^[25]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico. ^[26]

Inmunoterapia

Cáncer metastásico

Se ha demostrado que la IL-15 mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8 + en modelos preclínicos. ^{[27] [28]} Un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, la dosificación y la eficacia antitumoral de IL-15 en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (cáncer de riñón) ha comenzado a inscribir pacientes en los Institutos Nacionales de Salud . ^[29]

Coadyuvantes de vacunas

Terapia basada en vectores: el virus no lítico de la enfermedad de Newcastle (NDV) se diseñó para expresar la proteína IL-15 recombinante para generar una vacuna tumoral modificada con NDV. Los resultados preclínicos de la vacuna contra el tumor modificada con NDV se mostraron prometedores al controlar el crecimiento del tumor de melanoma en ratones. ^[30] Un virus vaccinia recombinante que expresa proteínas de influenza A e IL-15 promovió la protección cruzada por células T CD4 +. ^[31] Una vacuna de ADN de Brucella que contiene el gen IL-15 mejoró la respuesta inmune de las células T CD8 + en ratones. ^[32] Se necesitaba IL-15 para la protección heterosubtípica de células T CD4 + mientras se usaba una vacuna antigripal multivalente con un vector basado en vaccinia. ^[31]Mientras que el virus de la influenza A que expresa IL-15 estimula las células inmunes tanto innatas como adaptativas para disminuir el crecimiento de tumores en ratones. ^[33]

Complejos de transpresentación

Actualmente hay dos variedades de superagonista IL-15 disponibles. Uno combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para generar el complejo. Se le conoce como IL-15 SA. Altor BioScience ofrece un segundo complejo superagonista de IL-15 llamado ALT-803.

IL-15 SA

IL-15 SA se está evaluando actualmente para actividades antivirales y anticancerígenas, además de mejorar la inmunoterapia y la vacunación. ^{[34] [35]} Una deficiencia potencial de IL-15 SA fue su aumento del shock séptico en ratones. ^[36]

ALT-803

ALT-803 es un complejo superagonista de IL-15 IL-15N72D: IL-15RαSu / Fc que incluye un mutante de IL-15 (IL-15N72D) y una proteína de fusión del receptor α de IL-15 dimérico dominio sushi-IgG1 Fc. ^{[37] [38]}

ALT-803 recibió el estatus de vía rápida por parte de la FDA en 2017 y, en ese momento, se estaban preparando ensayos de fase III en cáncer de vejiga. ^[39]

RLI-15

RLI-15 es una proteína de fusión que consta del dominio de unión a citocinas NH2-terminal (aminoácidos 1-77, sushi +) de IL-15Rα acoplado a IL-15 mediante un enlazador flexible de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusión, denominada proteína receptor-enlazador-IL-15 (RLI) actúa como un superagonista de IL-15 que tiene una vida media en suero aumentada y una actividad biológica similar a la IL-15 / IL-15Rα-Fc complejada. RLI demostró un fuerte efecto antitumoral en dos modelos de tumores diferentes. ^[40] RLI15 está siendo producido y probado por la compañía afiliada Cytune Pharma de Sotio, que lo renombró como SO-C101. ^{[41] El} ensayo de fase 1 se inició en 2019. ^[42]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164136 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031712 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Steel JC, Waldmann TA, Morris JC (enero de 2012). "Biología de la interleucina-15 y sus implicaciones terapéuticas en el cáncer" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 33 (1): 35–41. doi : 10.1016 / j.tips.2011.09.004 . PMC 3327885 . PMID 22032984 .  
6. Di Sabatino A, Calarota SA, Vidali F, Macdonald TT, Corazza GR (febrero de 2011). "Papel de IL-15 en enfermedades infecciosas y inmunomediadas". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 22 (1): 19–33. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2010.09.003 . PMID 21074481 . 
7. Grabstein KH, Eisenman J, Shanebeck K, Rauch C, Srinivasan S, Fung V, Beers C, Richardson J, Schoenborn MA, Ahdieh M (mayo de 1994). "Clonación de un factor de crecimiento de células T que interactúa con la cadena beta del receptor de interleucina-2". Ciencia . 264 (5161): 965–8. doi : 10.1126 / science.8178155 . PMID 8178155 . 
8. Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (diciembre de 2002). "Regulación de la homeostasis linfoide por interleucina-15". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 13 (6): 429–39. doi : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00029-1 . PMID 12401478 . 
9. Waldmann TA, Tagaya Y (1999). "La regulación multifacética de la expresión de interleucina-15 y el papel de esta citocina en la diferenciación de células NK y la respuesta del huésped a los patógenos intracelulares" . Revisión anual de inmunología . 17 : 19–49. doi : 10.1146 / annurev.immunol.17.1.19 . PMID 10358752 . 
10. "Entrez Gene: IL15 interleucina 15" .
11. Tagaya Y, Kurys G, Thies TA, Losi JM, Azimi N, Hanover JA, Bamford RN, Waldmann TA (diciembre de 1997). "Generación de isoformas de interleucina 15 secretables y no secretables mediante el uso alternativo de péptidos señal" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (26): 14444–9. doi : 10.1073 / pnas.94.26.14444 . PMC 25016 . PMID 9405632 .  
12. Nishimura H, Yajima T, Naiki Y, Tsunobuchi H, Umemura M, Itano K, Matsuguchi T, Suzuki M, Ohashi PS, Yoshikai Y (enero de 2000). "Funciones diferenciales de las isoformas de ARNm de interleucina 15 generadas por corte y empalme alternativo en respuestas inmunes in vivo" . La Revista de Medicina Experimental . 191 (1): 157–70. doi : 10.1084 / jem.191.1.157 . PMC 2195806 . PMID 10620614 .  
13. Jakobisiak M, Golab J, Lasek W (abril de 2011). "La interleucina 15 como un candidato prometedor para la inmunoterapia tumoral". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 22 (2): 99–108. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2011.04.001 . PMID 21531164 . 
14. Bamford RN, DeFilippis AP, Azimi N, Kurys G, Waldmann TA (mayo de 1998). "La región no traducida 5 ', el péptido señal y la secuencia codificante del extremo carboxilo terminal de IL-15 participan en su control de traducción multifacético". Revista de inmunología . 160 (9): 4418–26. PMID 9574546 . 
15. Olsen SK, Ota N, Kishishita S, Kukimoto-Niino M, Murayama K, Uchiyama H, Toyama M, Terada T, Shirouzu M, Kanagawa O, Yokoyama S (diciembre de 2007). "Estructura cristalina del complejo alfa del receptor de interleucina-15.interleucina-15: información sobre la presentación trans y cis" . La Revista de Química Biológica . 282 (51): 37191–204. doi : 10.1074 / jbc.M706150200 . PMID 17947230 . 
16. Okada S, Han S, Patel ES, Yang LJ, Chang LJ (2015). "La señalización STAT3 contribuye a las altas actividades efectoras de las células dendríticas derivadas de la interleucina-15" . Inmunología y Biología Celular . 93 (5): 461–71. doi : 10.1038 / icb.2014.103 . PMC 4450366 . PMID 25582338 .  
17. Schluns KS, Stoklasek T, Lefrançois L (agosto de 2005). "¿Las funciones del receptor alfa de interleucina-15: transpresentación, componente del receptor o ambos?". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 37 (8): 1567–71. doi : 10.1016 / j.biocel.2005.02.017 . PMID 15896666 . 
18. Perera PY, Lichy JH, Waldmann TA, Perera LP (marzo de 2012). "El papel de la interleucina-15 en la inflamación y las respuestas inmunitarias a la infección: implicaciones para su uso terapéutico" . Microbios e infección . 14 (3): 247–61. doi : 10.1016 / j.micinf.2011.10.006 . PMC 3270128 . PMID 22064066 .  
19. Malamut G, El Machhour R, Montcuquet N, Martin-Lannerée S, Dusanter-Fourt I, Verkarre V, Mención JJ, Rahmi G, Kiyono H, Butz EA, Brousse N, Cellier C, Cerf-Bensussan N, Meresse B ( Junio ​​de 2010). "IL-15 desencadena una vía antiapoptótica en linfocitos intraepiteliales humanos que es un nuevo objetivo potencial en la inflamación y linfomagénesis asociada a la enfermedad celíaca" . La Revista de Investigación Clínica . 120 (6): 2131–43. doi : 10.1172 / JCI41344 . PMC 2877946 . PMID 20440074 .  
20. Pedersen BK (enero de 2011). "Músculos y sus mioquinas" . La Revista de Biología Experimental . 214 (Parte 2): 337–46. doi : 10.1242 / jeb.048074 . PMID 21177953 . 
21. Pérez-López A, Valadés D, Vázquez Martínez C, de Cos Blanco AI, Bujan J, García-Honduvilla N (marzo de 2018). "Los niveles séricos de IL-15 e IL-15Rα están disminuidos en humanos físicamente activos delgados y obesos". Revista escandinava de medicina y ciencia en el deporte . 28 (3): 1113-1120. doi : 10.1111 / sms.12983 . PMID 28940555 . S2CID 3526909 .  
22. Pérez-López A, McKendry J, Martin-Rincon M, Morales-Alamo D, Pérez-Köhler B, Valadés D, Buján J, Calbet JA, Breen L (enero de 2018). "IL-15 / IL-15Rα del músculo esquelético y síntesis de proteínas miofibrilares después del ejercicio de resistencia" (PDF) . Revista escandinava de medicina y ciencia en el deporte . 28 (1): 116-125. doi : 10.1111 / sms.12901 . PMID 28449327 . S2CID 41641289 .   
23. Salsa D, Larsen M, Curnow SJ, Leese AM, Moss PA, Hislop AD, Salmon M, Rickinson AB (julio de 2006). "La mononucleosis asociada a EBV conduce a un déficit global a largo plazo en la capacidad de respuesta de las células T a la IL-15" . Sangre . 108 (1): 11–8. doi : 10.1182 / sangre-2006-01-0144 . PMID 16543467 . 
24. DePaolo RW, Abadie V, Tang F, Fehlner-Peach H, Hall JA, Wang W, Marietta EV, Kasarda DD, Waldmann TA, Murray JA, Semrad C, Kupfer SS, Belkaid Y, Guandalini S, Jabri B (marzo de 2011 ). "Los efectos coadyuvantes del ácido retinoico y la IL-15 inducen inmunidad inflamatoria a los antígenos de la dieta" . Naturaleza . 471 (7337): 220–4. doi : 10.1038 / nature09849 . PMC 3076739 . PMID 21307853 . Resumen de laicos - WebMD Health News .  
25. Yokoyama S, Watanabe N, Sato N, Perera PY, Filkoski L, Tanaka T, Miyasaka M, Waldmann TA, Hiroi T, Perera LP (septiembre de 2009). "El bloqueo de IL-15 mediado por anticuerpos revierte el daño intestinal autoinmune en ratones transgénicos que sobreexpresan IL-15 en enterocitos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (37): 15849–54. doi : 10.1073 / pnas.0908834106 . PMC 2736142 . PMID 19805228 .  
26. Cepero-Donates Y, Lacraz G, Ghobadi F, Rakotoarivelo V, Orkhis S, Mayhue M, Chen YG, Rola-Pleszczynski M, Menendez A, Ilangumaran S, Ramanathan S (junio de 2016). "La inflamación mediada por interleucina-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Cytokine . 82 : 102-11. doi : 10.1016 / j.cyto.2016.01.020 . PMID 26868085 . 
27. Klebanoff CA, Finkelstein SE, Surman DR, Lichtman MK, Gattinoni L, Theoret MR, Grewal N, Spiess PJ, Antony PA, Palmer DC, Tagaya Y, Rosenberg SA, Waldmann TA, Restifo NP (febrero de 2004). "IL-15 mejora la actividad antitumoral in vivo de las células T CD8 + reactivas a tumores" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (7): 1969–74. doi : 10.1073 / pnas.0307298101 . PMC 357036 . PMID 14762166 .  
28. Teague RM, Sather BD, Sacks JA, Huang MZ, Dossett ML, Morimoto J, Tan X, Sutton SE, Cooke MP, Ohlén C, Greenberg PD (marzo de 2006). "La interleucina-15 rescata las células T CD8 + tolerantes para su uso en inmunoterapia adoptiva de tumores establecidos". Medicina de la naturaleza . 12 (3): 335–41. doi : 10,1038 / nm1359 . PMID 16474399 . S2CID 44396600 .  
29. "Un estudio de fase I de IL-15 humana recombinante intravenosa en adultos con melanoma maligno metastásico refractario y cáncer de células renales metastásico" . ClinicalTrials.gov.
30. Xu X, Sun Q, Yu X, Zhao L (abril de 2017). "Rescate del virus de la enfermedad de Newcastle no lítico (NDV) que expresa IL-15 para la inmunoterapia del cáncer". Investigación de virus . 233 : 35–41. doi : 10.1016 / j.virusres.2017.03.003 . PMID 28286036 . 
31. Valkenburg SA, Li OT, Mak PW, Mok CK, Nicholls JM, Guan Y, Waldmann TA, Peiris JS, Perera LP, Poon LL (abril de 2014). "La vacuna antigripal universal basada en vaccinia multivalente adyuvada con IL-15 requiere células T CD4 + para la protección heterosubtípica" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (15): 5676–81. doi : 10.1073 / pnas.1403684111 . PMC 3992686 . PMID 24706798 .  
32. Hu XD, Chen ST, Li JY, Yu DH, Cai H (marzo de 2010). "Un adyuvante de IL-15 mejora la eficacia de una vacuna de ADN combinada contra Brucella al aumentar la respuesta de las células T citotóxicas CD8 +". La vacuna . 28 (12): 2408-15. doi : 10.1016 / j.vaccine.2009.12.076 . PMID 20064480 . 
33. Hock K, Laengle J, Kuznetsova I, Egorov A, Hegedus B, Dome B, Wekerle T, Sachet M, Bergmann M (marzo de 2017). "El virus de la influenza A oncolítica que expresa interleucina-15 disminuye el crecimiento tumoral in vivo". Cirugía . 161 (3): 735–746. doi : 10.1016 / j.surg.2016.08.045 . PMID 27776794 . S2CID 21802215 .  
34. Ahmad A, Ahmad R, Iannello A, Toma E, Morisset R, Sindhu ST (julio de 2005). "IL-15 e infección por VIH: lecciones para inmunoterapia y vacunación". Investigación actual del VIH . 3 (3): 261–70. doi : 10.2174 / 1570162054368093 . PMID 16022657 . 
35. Suck G, Oei VY, Linn YC, Ho SH, Chu S, Choong A, Niam M, Koh MB (septiembre de 2011). "La interleucina-15 apoya la generación de células asesinas naturales de grado clínico muy potentes en cultivos a largo plazo para atacar neoplasias hematológicas". Hematología experimental . 39 (9): 904-14. doi : 10.1016 / j.exphem.2011.06.003 . PMID 21703984 . 
36. Guo Y, Luan L, Patil NK, Wang J, Bohannon JK, Rabacal W, Fensterheim BA, Hernandez A, Sherwood ER (febrero de 2017). "IL-15 permite el choque séptico manteniendo la integridad y función de las células NK" . Revista de inmunología . 198 (3): 1320-1333. doi : 10.4049 / jimmunol.1601486 . PMC 5263185 . PMID 28031340 .  
37. "Altor BioScience" . altorbioscience.com . Consultado el 8 de noviembre de 2018 .
38. Liu B, Kong L, Han K, Hong H, Marcus WD, Chen X, et al. (Noviembre de 2016). "Una nueva fusión de ALT-803 (interleucina (IL) -15 superagonista) con un anticuerpo demuestra respuestas antitumorales específicas de antígeno" . La Revista de Química Biológica . 291 (46): 23869–23881. doi : 10.1074 / jbc.M116.733600 . PMC 5104912 . PMID 27650494 .  
39. Adams B (28 de junio de 2017). "Los accionistas de Altor se rebelan contra la compra de Soon-Shiong" . FierceBiotech .
40. Robinson TO, Schluns KS (octubre de 2017). "El potencial y la promesa de IL-15 en terapias inmuno-oncogénicas" . Cartas de inmunología . 190 : 159-168. doi : 10.1016 / j.imlet.2017.08.010 . PMC 5774016 . PMID 28823521 .  
41. "SO-C101 - Sotio" . www.sotio.com . Consultado el 16 de agosto de 2019 .
42. "SOTIO inicia el primer ensayo clínico en humanos con el superagonista SO-C101 de IL-15" . www.sotio.com . Consultado el 16 de agosto de 2019 .

Lectura adicional

• Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (mayo de 2020). "Dianas terapéuticas potenciales para la inflamación asociada a hemorragia intracerebral: una actualización" . J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752-1768. doi : 10.1177 / 0271678X20923551 . PMC  7446569 . PMID  32423330 .
• Maślińska D (2001). "La red de citocinas y la interleucina-15 (IL-15) en el desarrollo del cerebro". Folia Neuropathologica . 39 (2): 43–7. PMID  11680634 .
• Liew FY, McInnes IB (noviembre de 2002). "Papel de la interleucina 15 y la interleucina 18 en la respuesta inflamatoria" . Anales de las enfermedades reumáticas . 61 Suppl 2 (Suppl 2): ​​ii100-2. doi : 10.1136 / ard.61.suppl_2.ii100 . PMC  1766710 . PMID  12379638 .
• Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (diciembre de 2002). "Regulación de la homeostasis linfoide por interleucina-15". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 13 (6): 429–39. doi : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00029-1 . PMID  12401478 .
• Mattei F, Schiavoni G, Belardelli F, Tough DF (agosto de 2001). "IL-15 es expresada por células dendríticas en respuesta a IFN tipo I, ARN bicatenario o lipopolisacárido y promueve la activación de células dendríticas" . Revista de inmunología . 167 (3): 1179–87. doi : 10.4049 / jimmunol.167.3.1179 . PMID  11466332 .