El gefitinib , que se vende bajo la marca Iressa , es un medicamento que se usa para ciertos cánceres de mama, pulmón y otros tipos de cáncer . Gefitinib es un inhibidor de EGFR , como erlotinib , que interrumpe la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células diana. Por lo tanto, solo es eficaz en cánceres con EGFR mutado e hiperactivo , pero las resistencias al gefitinib pueden surgir a través de otras mutaciones. Es comercializado por AstraZeneca y Teva .
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / Ɡ ɛ f ɪ t ɪ n ɪ b / |
Nombres comerciales | Iressa, otros |
Otros nombres | ZD1839 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a607002 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 59% (oral) |
Enlace proteico | 90% |
Metabolismo | Hígado (principalmente CYP3A4 ) |
Vida media de eliminación | 6 a 49 horas |
Excreción | Heces |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.171.043 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 24 Cl F N 4 O 3 |
Masa molar | 446,91 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Mecanismo de acción
Gefitinib es el primer inhibidor selectivo del dominio de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Por tanto, gefitinib es un inhibidor de EGFR . La proteína diana (EGFR) es miembro de una familia de receptores ( ErbB ) que incluye Her1 (EGFR), Her2 (erb-B2), Her3 (erb-B3) y Her4 (Erb-B4). El EGFR se sobreexpresa en las células de ciertos tipos de carcinomas humanos , por ejemplo, en los cánceres de pulmón y de mama. Esto conduce a una activación inapropiada de la cascada de señalización antiapoptótica Ras , lo que eventualmente conduce a una proliferación celular descontrolada. La investigación sobre cánceres de pulmón de células no pequeñas sensibles a gefitinib ha demostrado que una mutación en el dominio de tirosina quinasa EGFR es responsable de activar las vías antiapoptóticas. [1] [2] Estas mutaciones tienden a conferir una mayor sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa como gefitinib y erlotinib. De los tipos de histologías de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma es el tipo que más a menudo alberga estas mutaciones. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en asiáticos, mujeres y no fumadores (que también tienden a tener adenocarcinoma con más frecuencia).
Gefitinib inhibe la tirosina quinasa EGFR al unirse al sitio de unión de la enzima al trifosfato de adenosina (ATP). [3] Por tanto, se inhibe la función de la tirosina quinasa EGFR en la activación de la cascada de transducción de señales antiapoptótica Ras y se inhiben las células malignas. [4]
Usos clínicos
Gefitinib es actualmente [ ¿cuándo? ] comercializado en más de 64 países.
Iressa fue aprobado y comercializado desde julio de 2002 en Japón, convirtiéndose en el primer país en importar el medicamento.
La FDA aprobó el gefitinib en mayo de 2003 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [5] Fue aprobado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico después del fracaso de las quimioterapias a base de platino y docetaxel. [5] es decir, como terapia de tercera línea.
En junio de 2005, la FDA retiró la aprobación para su uso en pacientes nuevos debido a la falta de pruebas de que prolongara la vida útil. [6]
En Europa, el gefitinib está indicado desde 2009 en el CPCNP avanzado en todas las líneas de tratamiento para pacientes que portan mutaciones del EGFR. Esta etiqueta se otorgó después de que se demostró que gefitinib es un tratamiento de primera línea para mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión frente a un régimen de doblete de platino en pacientes que albergan tales mutaciones. IPASS ha sido el primero de cuatro ensayos de fase III que ha confirmado la superioridad del gefitinib en esta población de pacientes. [7] [8]
En la mayoría de los demás países donde se comercializa actualmente gefitinib, está aprobado para pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido al menos un régimen de quimioterapia anterior. Sin embargo, las aplicaciones para expandir su etiqueta como tratamiento de primera línea en pacientes que portan mutaciones de EGFR están actualmente en proceso basadas en la evidencia científica más reciente. [ citación necesitada ] En agosto de 2012, Nueva Zelanda aprobó el gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con mutación EGFR para NSCLC no resecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo. Esto se financia con fondos públicos por un período inicial de 4 meses y se renueva si no hay progresión. [9]
El 13 de julio de 2015, la FDA aprobó el gefitinib como tratamiento de primera línea para el NSCLC. [10]
Usos experimentales
En agosto de 2013, la BBC informó que investigadores en Edimburgo y Melbourne encontraron, en un ensayo a pequeña escala de 12 pacientes, que la efectividad del metotrexato para tratar el embarazo ectópico mejoró cuando también se administró gefitinib. [11]
Estudios
IPASS (Estudio IRESSA Pan-Asia) fue un estudio aleatorizado, a gran escala y doble ciego que comparó gefitinib frente a carboplatino / paclitaxel como tratamiento de primera línea en el CPCNP avanzado. [12] IPASS estudió a 1217 pacientes con histología de adenocarcinoma confirmada que habían fumado o nunca habían fumado. Un análisis de subgrupos planificado previamente mostró que la supervivencia libre de progresión (SLP) fue significativamente más larga para gefitinib que para quimioterapia en pacientes con tumores con mutación EGFR positivos (HR 0,48, IC del 95%: 0,36 a 0,64, p menor que 0,0001), y significativamente más largo para la quimioterapia que el gefitinib en pacientes con tumores con mutación EGFR negativos (HR 2,85, IC del 95%: 2,05 a 3,98, p menor que 0,0001). Esta, en 2009, fue la primera vez que una monoterapia dirigida ha demostrado una SSP significativamente más prolongada que la quimioterapia doble.
Pruebas de diagnóstico EGFR
Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA y otras empresas realizan pruebas para detectar mutaciones de EGFR , diseñadas para ayudar a predecir qué pacientes con cáncer de pulmón pueden responder mejor a algunas terapias, como gefitinib y erlotinib .
Las pruebas examinan la genética de los tumores extraídos para biopsia en busca de mutaciones que los hagan susceptibles al tratamiento.
La prueba de mutación EGFR también puede ayudar a AstraZeneca a obtener la aprobación regulatoria para el uso de sus medicamentos como terapias iniciales. Actualmente, los inhibidores de TK están aprobados para su uso solo después de que fallan otros medicamentos. [ cita requerida ] En el caso del gefitinib, el medicamento funciona solo en aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, el tipo más común de cáncer de pulmón.
Efectos adversos
Como gefitinib es un agente quimioterapéutico selectivo, su perfil de tolerabilidad es mejor que los agentes citotóxicos anteriores . Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) son aceptables para una enfermedad potencialmente mortal.
Con mucha frecuencia se informa una erupción similar al acné . Otros efectos adversos frecuentes (≥1% de los pacientes) incluyen: diarrea , náuseas, vómitos , anorexia , estomatitis , deshidratación , reacciones cutáneas, paroniquia , elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas , astenia , conjuntivitis , blefaritis . [13]
Los efectos adversos poco frecuentes (0,1-1% de los pacientes) incluyen: enfermedad pulmonar intersticial , erosión de la córnea , pestañas aberrantes y crecimiento del cabello. [13]
Resistencia
El gefitinib y otros inhibidores de EGFR de primera generación se unen de forma reversible a la proteína receptora, compitiendo eficazmente por la bolsa de unión de ATP. Pueden surgir mutaciones secundarias que alteren el sitio de unión, la mutación más común es T790M , donde una treonina se reemplaza por una metionina en la posición del aminoácido 790, que se encuentra en el dominio de unión al ligando que típicamente se une al ATP. [14] La treonina 790 es el residuo guardián, lo que significa que es clave para determinar la especificidad en el bolsillo de unión. Cuando se muta en una metionina, los investigadores originalmente plantearon la hipótesis de que causaba la inhibición del fármaco debido al impedimento estérico de la metionina más voluminosa que se seleccionaba para la unión de ATP en lugar de gefitinib. [15] A partir de 2008, el mecanismo hipotetizado actual es que la resistencia al gefitinib se transmite aumentando la afinidad ATP del EGFR a un nivel enzimático, lo que significa que la proteína se une preferentemente al ATP sobre el gefitinib. [dieciséis]
Para combatir esta resistencia adquirida al gefitinib y otros inhibidores de primera generación, los investigadores han utilizado inhibidores irreversibles del EGFR como neratinib o dacomitinib , llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Estos nuevos fármacos se unen covalentemente al bolsillo de unión de ATP, por lo que cuando se unen al EGFR, el ATP no los puede desplazar. [17] Incluso si las versiones mutadas de EGFR tienen una mayor afinidad por el ATP, eventualmente usarán los inhibidores irreversibles como ligandos, lo que efectivamente detiene su actividad. Cuando se hayan unido suficientes ligandos irreversibles al EGFR, se detendrá la proliferación y se desencadenará la apoptosis a través de múltiples vías; por ejemplo, Bim puede activarse después de que ERK, una de las quinasas en la vía de señalización de EGFR, ya no la inhiba. [18] Incluso con gefitinib deteniendo la progresión del NSCLC, el desarrollo del cáncer progresa después de 9 a 13 meses debido a resistencias adquiridas como la mutación T790M. Estos inhibidores de la tirosina quinasa, como el dacomitinib, prolongaron la supervivencia general en casi un año. [19]
Ver también
- Erlotinib , otro inhibidor de la tirosina quinasa EGFR que tiene un mecanismo de acción similar al gefitinib.
- Medicina personalizada
Referencias
- ^ Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. (Septiembre de 2004). "Las mutaciones del gen del receptor de EGF son comunes en los cánceres de pulmón de" nunca fumadores "y están asociadas con la sensibilidad de los tumores a gefitinib y erlotinib" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (36): 13306-11. Código Bibliográfico : 2004PNAS..10113306P . doi : 10.1073 / pnas.0405220101 . PMC 516528 . PMID 15329413 .
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enlaces externos
- "Gefitinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Gefitinib" . Instituto Nacional del Cáncer .