El carcinoma de pulmón de células no pequeñas ( CPCNP ) es cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial que no sea el carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP). El NSCLC representa aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón. [1] [2] Como clase, los CPCNP son relativamente insensibles a la quimioterapia , en comparación con el carcinoma de células pequeñas. Cuando es posible, se tratan principalmente mediante resección quirúrgica con intención curativa, aunque la quimioterapia se ha utilizado cada vez más tanto en el preoperatorio ( quimioterapia neoadyuvante ) como en el posoperatorio ( quimioterapia adyuvante ).
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas | |
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Micrografía de un carcinoma escamoso , un tipo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, muestra de FNA , tinción de Papanicolaou . | |
Especialidad | Oncología |
Tipos
Los tipos más comunes de NSCLC son el carcinoma de células escamosas , el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma , pero varios otros tipos ocurren con menos frecuencia. Algunos de los tipos menos comunes son el tumor carcinoide pleomórfico, el carcinoma de glándulas salivales y el carcinoma no clasificado. [4] Todos los tipos pueden presentarse en variantes histológicas inusuales y como combinaciones mixtas de tipos de células. [5] El carcinoma de células no escamosas ocupa casi la mitad del NSCLC. [ dudoso ] [ cita requerida ] En la clasificación de tejidos, el tipo central contiene aproximadamente un noveno. [ cita requerida ]
A veces, la frase "no especificado de otra manera" (NOS) se usa de manera genérica, generalmente cuando no se puede hacer un diagnóstico más específico. Este suele ser el caso cuando un patólogo examina una pequeña cantidad de células o tejidos malignos en una muestra de citología o biopsia . [5]
El cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado es casi universalmente NSCLC, y una gran mayoría es adenocarcinoma. [6]
En ocasiones relativamente raras, se encuentra que los tumores pulmonares malignos contienen componentes de SCLC y NSCLC. En estos casos, los tumores se clasifican como carcinoma de pulmón microcítico combinado (c-SCLC), [7] y (por lo general) se tratan como SCLC "puro". [8]
Adenocarcinoma de pulmón
En la actualidad, el adenocarcinoma de pulmón es el tipo más común de cáncer de pulmón en los "no fumadores" (no fumadores de por vida). [9] Los adenocarcinomas representan alrededor del 40% de los cánceres de pulmón. Históricamente, el adenocarcinoma se observaba con más frecuencia en la zona periférica de los pulmones que el cáncer de pulmón de células escamosas y el cáncer de pulmón de células escamosas, los cuales tendían a localizarse con mayor frecuencia en el centro. [10] [11] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la "proporción de lesiones de ocurrencia central a periférica" puede estar convergiendo hacia la unidad tanto para el adenocarcinoma como para el carcinoma de células escamosas. [ cita requerida ]
Carcinoma de pulmón de células escamosas
El carcinoma de células escamosas (CCE) de pulmón es más común en hombres que en mujeres. Está estrechamente relacionado con un historial de tabaquismo , más que la mayoría de los otros tipos de cáncer de pulmón. Según el Nurses 'Health Study , el riesgo relativo de SCC es de alrededor de 5,5, tanto entre aquellos con una duración previa de tabaquismo de 1 a 20 años, como entre aquellos con 20 a 30 años, en comparación con los que "nunca han fumado" (no fumadores de por vida). . [12] El riesgo relativo aumenta a alrededor de 16 con una duración previa de tabaquismo de 30 a 40 años, y aproximadamente a 22 con más de 40 años. [12]
Carcinoma de pulmón de células grandes
El carcinoma de pulmón de células grandes (LCLC) es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas indiferenciadas que se originan a partir de células epiteliales transformadas en el pulmón. Los LCLC han representado típicamente alrededor del 10% de todos los NSCLC en el pasado, aunque las técnicas de diagnóstico más nuevas parecen estar reduciendo la incidencia del diagnóstico de LCLC "clásicos" en favor de los CCE y adenocarcinomas más pobremente diferenciados. [13] La LCLC es, en efecto, un "diagnóstico de exclusión", ya que las células tumorales carecen de características microscópicas de luz que clasificarían la neoplasia como carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma u otro tipo histológico más específico. de cáncer de pulmón. La LCLC se diferencia de la SCLC principalmente por el tamaño más grande de las células anaplásicas , una relación de tamaño citoplásmico a nuclear más alta y la falta de cromatina de "sal y pimienta". [ cita requerida ]
Síntomas
Muchos de los síntomas del NSCLC pueden ser signos de otras enfermedades, pero tener síntomas crónicos o superpuestos puede ser una señal de la presencia de la enfermedad. Algunos síntomas son indicadores de casos menos avanzados, mientras que otros pueden indicar que el cáncer se ha diseminado. Algunos de los síntomas del cáncer menos avanzado incluyen tos crónica, tos con sangre, ronquera, dificultad para respirar, sibilancias, dolor en el pecho, pérdida de peso y pérdida del apetito. [14] Algunos síntomas más asociados con la progresión temprana de la enfermedad son sentirse débil, muy cansado, tener dificultad para tragar, hinchazón en la cara o el cuello e infecciones continuas o recurrentes como bronquitis o neumonía. [4] [14] [15] Los signos de casos más avanzados incluyen dolor óseo, cambios en el sistema nervioso (dolor de cabeza, debilidad, mareos, problemas de equilibrio, convulsiones), ictericia, bultos cerca de la superficie del cuerpo, entumecimiento de las extremidades debido a Síndrome de Pancoast y náuseas, vómitos y estreñimiento provocados por hipercalcemia . [14] [15] Algunos de los síntomas más que indican una mayor progresión del cáncer incluyen dificultad para respirar, síndrome de la vena cava superior , dificultad para tragar, grandes cantidades de moco, debilidad, fatiga y ronquera. [15]
Causa
Fumar es, con mucho, el principal factor de riesgo de cáncer de pulmón. [16] El humo del cigarrillo contiene más de 6.000 componentes, muchos de los cuales provocan daños en el ADN [17] (consulte la tabla de daños en el ADN relacionados con el tabaco en Fumar tabaco ).
Otras causas incluyen radón , exposición al humo de segunda mano, exposición a sustancias como asbesto, cromo, níquel, berilio, hollín o alquitrán, antecedentes familiares de cáncer de pulmón y contaminación del aire. [4] [16]
En general, el daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [18] Aunque la mayoría de los daños en el ADN son reparables, [17] los daños en el ADN que quedan sin reparar por el humo del cigarrillo son la causa probable del NSCLC.
La replicación del ADN después de un daño no reparado puede dar lugar a una mutación debido a una síntesis de translesión inexacta . Además, durante la reparación de roturas de doble hebra del ADN, o la reparación de otros daños en el ADN, los sitios de reparación que no se han limpiado por completo pueden conducir al silenciamiento del gen epigenético. [19] [20]
Deficiencia de reparación del ADN en NSCLC
Las deficiencias en la reparación del ADN son la base de muchas formas de cáncer. [21] Si la reparación del ADN es deficiente, la frecuencia de los daños del ADN no reparados aumenta, y estos tienden a causar una síntesis de translesión inexacta que conduce a una mutación. Además, el aumento de los daños puede elevar la reparación incompleta, lo que conduce a alteraciones epigenéticas. [ cita requerida ]
Como se indica en el artículo Carcinogénesis , las mutaciones en los genes de reparación del ADN ocurren ocasionalmente en el cáncer, pero las deficiencias en la reparación del ADN debido a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN ocurren con mucha más frecuencia en el cáncer. [ cita requerida ]
El silenciamiento del gen epigenético de los genes de reparación del ADN ocurre con frecuencia en el NSCLC. Al menos nueve genes de reparación de ADN que normalmente funcionan en vías de reparación de ADN relativamente precisas a menudo son reprimidos por la hipermetilación del promotor en NSCLC. Un gen de reparación de ADN, FEN1 , que funciona en una ruta de reparación de ADN inexacta, se expresa a un nivel aumentado debido a la hipo, más que a la hipermetilación de su región promotora (deficiencia de metilación del promotor) en el NSCLC. [ cita requerida ]
Gene | Frecuencia de hiper (o hipo) metilación | Vía de reparación del ADN | Árbitro. |
---|---|---|---|
NEIL1 | 42% | reparación de escisión de base | [22] |
WRN | 38% | reparación recombinacional homóloga , unión de extremos no homólogos , reparación por escisión de base | [23] |
MGMT | 13% - 64% | reversión directa | [22] [24] [25] |
Cajero automático | 47% | reparación recombinacional homóloga | [26] |
MLH1 | 48% - 73% | reparación de desajustes | [26] [27] |
MSH2 | 42% - 63% | reparación de desajustes | [26] [27] |
BRCA2 | 42% | reparación recombinacional homóloga | [28] |
BRCA1 | 30% | reparación recombinacional homóloga | [28] |
XRCC5 ( Ku80 ) | 20% | unión final no homóloga | [28] |
FEN1 | 100% hipometilado (aumento de la expresión) | unión final mediada por microhomología | [29] |
Las frecuentes deficiencias en la reparación precisa del ADN y el aumento de la reparación inexacta probablemente provoquen un alto nivel de mutación en las células de cáncer de pulmón de más de 100.000 mutaciones por genoma (consulte Secuenciación del genoma completo ).
Puesta en escena
La estadificación es un procedimiento formal para determinar qué tan desarrollado está el cáncer, lo que determina las opciones de tratamiento.
El American Joint Committee on Cancer y la International Union Against Cancer recomiendan la estadificación TNM , utilizando un esquema uniforme para NSCLC, SCLC y tumores carcinoides broncopulmonares . [30] Con la estadificación TNM, el cáncer se clasifica según el tamaño del tumor y se disemina a los ganglios linfáticos y otros órganos. A medida que el tumor aumenta de tamaño y las áreas afectadas se vuelven más grandes, la estadificación del cáncer también se vuelve más avanzada.
Varios componentes de la estadificación del NSCLC influyen en las estrategias de tratamiento de los médicos. [31] El tumor de pulmón en sí es típicamente evaluado radiográficamente para determinar el tamaño total y por un patólogo bajo el microscopio para identificar marcadores genéticos específicos o para ver si ha ocurrido una invasión a estructuras importantes dentro del tórax (p. Ej., Bronquios o cavidad pleural ). A continuación, se comprueban los ganglios linfáticos cercanos del paciente dentro de la cavidad torácica, conocidos como mediastino , para ver si hay enfermedad. Por último, se evalúa al paciente en busca de sitios más distantes de enfermedad metastásica, por lo general con imágenes del cerebro o exploraciones de los huesos. [32]
Tasas de supervivencia a cinco años
Las tasas de supervivencia para las etapas I a IV disminuyen significativamente debido al avance de la enfermedad. Para el estadio I, la tasa de supervivencia a cinco años es del 47%, el estadio II es del 30%, el estadio III es del 10% y el estadio IV es del 1%. [33]
Tratamiento
A menudo se usa más de un tipo de tratamiento, según la etapa del cáncer, la salud general del individuo, la edad, la respuesta a la quimioterapia y otros factores, como los posibles efectos secundarios del tratamiento. Después de la estadificación completa, el paciente con CPCNP puede clasificarse típicamente en una de tres categorías diferentes: pacientes con enfermedad temprana no metastásica (estadios I y II, y tumores de tipo III seleccionados), pacientes con enfermedad localmente avanzada confinada a la cavidad torácica (p. Ej., tumores grandes, tumores que involucran estructuras torácicas críticas o pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos positivos) o pacientes con metástasis a distancia fuera de la cavidad torácica.
NSCLC temprano / no metastásico
Los CPCNP no suelen ser muy sensibles a la quimioterapia [34] y / o la radiación, por lo que la cirugía ( resección pulmonar para extirpar el tumor) sigue siendo el tratamiento de elección si los pacientes son diagnosticados en una etapa temprana. [35]
Si las personas tienen un tumor pequeño, pero inoperable, pueden someterse a radioterapia de alta intensidad y muy dirigida . Los nuevos métodos para administrar radioterapia permiten a los médicos ser más precisos en el tratamiento de los cánceres de pulmón. Esto significa que menos radiación afecta a los tejidos sanos cercanos. Los nuevos métodos incluyen cyberknife y radioterapia corporal estereotáctica . Ciertas personas que se consideran de mayor riesgo también pueden recibir quimioterapia adyuvante (auxiliar) después de la cirugía inicial o la radioterapia. Se pueden seleccionar varios agentes quimioterapéuticos posibles, pero la mayoría implica el fármaco quimioterapéutico a base de platino llamado cisplatino .
Otros tratamientos incluyen la ablación percutánea y la quimioembolización . [36] Las técnicas de ablación más utilizadas para el cáncer de pulmón son la ablación por radiofrecuencia (ARF), la crioablación y la ablación por microondas . [37] La ablación puede ser una opción para los pacientes cuyos tumores están cerca del borde exterior de los pulmones. Los nódulos a menos de 1 cm de la tráquea, los bronquios principales, el esófago y los vasos centrales deben excluirse de la ARF debido al alto riesgo de complicaciones y la ablación incompleta frecuente. Además, las lesiones mayores de 5 cm deben excluirse y las lesiones de 3 a 5 cm deben considerarse con precaución dado el alto riesgo de recurrencia. [38] Como procedimiento mínimamente invasivo, puede ser una alternativa más segura para los pacientes que son malos candidatos para la cirugía debido a comorbilidades o función pulmonar limitada. Un estudio que comparó la ablación térmica con la resección sublobar como tratamiento para el CPCNP en estadio temprano en personas mayores no encontró diferencias en la supervivencia general de los pacientes. [39] Es posible que la ARF seguida de radioterapia tenga un beneficio de supervivencia debido al sinergismo de los dos mecanismos de destrucción celular. [40]
NSCLC avanzado / metastásico
El enfoque de tratamiento para las personas que tienen NSCLC avanzado tiene como objetivo primero aliviar el dolor y la angustia (paliativo), pero existe una amplia variedad de opciones de quimioterapia. [41] [42] [ necesita actualización ] Estos agentes incluyen tanto quimioterapias tradicionales, como cisplatino, que se dirigen indiscriminadamente a todas las células que se dividen rápidamente, como agentes dirigidos más nuevos, que se adaptan mejor a las aberraciones genéticas específicas que se encuentran dentro del tumor de una persona. Al elegir un enfoque de quimioterapia adecuado, se debe tener en cuenta el perfil de toxicidad (efectos secundarios del fármaco) y equilibrarlo con las comorbilidades de la persona (otras afecciones o efectos secundarios que está experimentando la persona). [42] El carboplatino es un agente de quimioterapia que tiene un efecto similar en la supervivencia de una persona en comparación con el cisplatino y tiene un perfil de toxicidad diferente del cisplatino. [42]
En la actualidad, se perfilan de forma rutinaria dos marcadores genéticos en los tumores de CPCNP para guiar la toma de decisiones de tratamiento adicional: mutaciones en el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la quinasa del linfoma anaplásico . [43] Además, se sabe que varios marcadores genéticos adicionales están mutados dentro del NSCLC y pueden afectar el tratamiento en el futuro, incluidos BRAF , HER2 / neu y KRAS . Para el CPCNP avanzado, un enfoque de tratamiento de quimioterapia combinado que incluye cetuximab , un anticuerpo que se dirige a la vía de señalización del EGFR, es más eficaz para mejorar la supervivencia general de una persona en comparación con la quimioterapia estándar sola. [44]
Las ablaciones térmicas, es decir , RFA, crioablación y ablación por microondas, son apropiadas para el tratamiento paliativo de los síntomas relacionados con el tumor o las recurrencias dentro de los campos de tratamiento. Las personas con fibrosis pulmonar grave y enfisema grave con una esperanza de vida inferior a un año deben considerarse malos candidatos para este tratamiento. [45]
Mutaciones de EGFR
Aproximadamente entre el 10 y el 35% de las personas que tienen NSCLC tendrán mutaciones del EGFR que sensibilizan a los fármacos. [43] Se ha descubierto que la distribución de estas mutaciones depende de la raza, y un estudio estima que el 10% de los caucásicos, pero el 50% de los asiáticos, tienen tales marcadores tumorales. [46] Se han descubierto varias mutaciones de EGFR diferentes, pero ciertas aberraciones dan como resultado formas hiperactivas de la proteína. Las personas con estas mutaciones tienen más probabilidades de tener una histología de adenocarcinoma y ser no fumadoras o fumadores leves. Se ha demostrado que estas personas están sensibilizadas a ciertos medicamentos que bloquean la proteína EGFR conocida como inhibidores de tirosina quinasa específicamente, erlotinib , gefitinib , afatinib u osimertinib . [47] La identificación confiable de mutaciones en el cáncer de pulmón requiere una consideración cuidadosa debido a la sensibilidad variable de las técnicas de diagnóstico. [48]
Reordenamientos del gen ALK
Hasta el 7% de los pacientes con NSCLC tienen translocaciones o mutaciones de EML4-ALK en el gen ROS1 ; estos pacientes pueden beneficiarse de los inhibidores de ALK , que ahora están aprobados para este subconjunto de pacientes. [49] El crizotinib , que obtuvo la aprobación de la FDA en agosto de 2011, es un inhibidor de varias quinasas, específicamente ALK, ROS1 y MET . Se ha demostrado en estudios clínicos que el crizotinib tiene tasas de respuesta de alrededor del 60% si se demuestra que los pacientes tienen enfermedad ALK positiva. [35] Varios estudios también han demostrado que las mutaciones ALK y las mutaciones activadoras de EGFR suelen ser mutuamente excluyentes. Por lo tanto, no se recomienda que los pacientes que no reciban crizotinib cambien a un fármaco dirigido a EGFR, como erlotinib . [35]
Otras opciones de tratamiento
Los pacientes con NSCLC con enfermedad avanzada que no presentan mutaciones en EGFR o ALK pueden recibir bevacizumab , que es un medicamento de anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esto se basa en un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group que encontró que agregar bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel para ciertos pacientes con CPCNP recurrente o avanzado (estadio IIIB o IV) puede aumentar tanto la supervivencia general como la supervivencia libre de progresión. [50]
Las células de NSCLC que expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) podrían interactuar con el receptor de muerte programada 1 (PD-1) expresado en la superficie de las células T y dar como resultado una disminución de la muerte de las células tumorales por parte del sistema inmunológico. El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1. Nivolumab y Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales anti PD-1. El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en la superficie de las células T. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la circulación y funciona como un inhibidor de la angiogénesis. Se publicaron múltiples ensayos clínicos de fase 3 que utilizan inmunoterapia en la primera línea para el tratamiento del NSCLC, incluido Pembrolizumab en KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407; Nivolumab e ipilimumab en CHECKMATE-227 y CHECKMATE 9LA; y atezolizumab en IMpower110, IMpower130 e IMpower150. [51]
En 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó el agente anti-PD-1 nivolumab para el CCE avanzado o metastásico.
En 2015, la FDA también aprobó el fármaco anti- EGFR necitumumab para el CCE metastásico.
El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab para el tratamiento del CPCNP metastásico en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 y que han fracasado en el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos.
En octubre de 2016, pembrolizumab se convirtió en la primera inmunoterapia que se utilizó de primera línea en el tratamiento del NSCLC si el cáncer sobreexpresa PDL1 y el cáncer no tiene mutaciones en EGFR o ALK ; si ya se ha administrado quimioterapia, entonces se puede usar pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones en EGFR o ALK, se deben usar primero los agentes dirigidos a esas mutaciones. La evaluación de PDL1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado .
El pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico mejoró significativamente en los últimos años con la introducción de la inmunoterapia. [51] Los pacientes con tumor PDL-1 expresado en más de la mitad o más de las células tumorales lograron una mediana de supervivencia general de 30 meses con pembrolizumab. [52] [53] Se han publicado varios ensayos de fase 3 que proporcionan inmunoterapia en primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. [51]
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enlaces externos
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Recursos externos |
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- MedlinePlus Encyclopedia : Cáncer de pulmón de células no pequeñas