La isocitrato deshidrogenasa ( IDH ) ( EC 1.1.1.42 ) y ( EC 1.1.1.41 ) es una enzima que cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato , produciendo alfa-cetoglutarato (α-cetoglutarato) y CO 2 . Este es un proceso de dos pasos, que implica la oxidación de isocitrato (un alcohol secundario ) a oxalosuccinato (una cetona ), seguido de la descarboxilación del grupo carboxilo beta a la cetona, formando alfa-cetoglutarato. En los seres humanos, la IDH existe en tres isoformas: IDH3 cataliza el tercer paso de laciclo del ácido cítrico mientras convierte NAD + en NADH en las mitocondrias . Las isoformas IDH1 e IDH2 catalizan la misma reacción fuera del contexto del ciclo del ácido cítrico y utilizan NADP + como cofactor en lugar de NAD + . Se localizan en el citosol , así como en la mitocondria y el peroxisoma . [2]
Isocitrato deshidrogenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.42 | |||||||
No CAS. | 9028-48-2 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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isocitrato deshidrogenasa (NAD + ) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.41 | |||||||
No CAS. | 9001-58-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Isocitrato deshidrogenasa monomérica | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | IDH | |||||||
Pfam | PF03971 | |||||||
Clan pfam | CL0270 | |||||||
InterPro | IPR004436 | |||||||
SCOP2 | 1ofg / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Isoenzimas
La siguiente es una lista de isoenzimas isocitrato deshidrogenasa humana:
Dependiente de NADP +
Cada isoenzima dependiente de NADP + funciona como un homodímero:
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Dependiente de NAD +
La isoenzima isocitrato deshidrogenasa 3 es un heterotetrámero que se compone de dos subunidades alfa, una subunidad beta y una subunidad gamma:
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Estructura
El NAD-IDH se compone de 3 subunidades, está regulado alostéricamente y requiere un ion Mg 2+ o Mn 2+ integrado . El homólogo más cercano que tiene una estructura conocida es la IDH dependiente de NADP de E. coli , que tiene solo 2 subunidades y una identidad del 13% y una similitud del 29% en función de las secuencias de aminoácidos, lo que la hace diferente a la IDH humana y no adecuada para cerca. comparación. Todos los NADP-IDH conocidos son homodímeros.
La mayoría de las isocitrato deshidrogenasas son dímeros, para ser específicos, homodímeros (dos subunidades monoméricas idénticas que forman una unidad dimérica). Al comparar C. glutamicum y E. coli , [4] monómero y dímero, respectivamente, se encontró que ambas enzimas "catalizan eficazmente reacciones idénticas". Sin embargo, se registró que C. glutamicum tiene diez veces más actividad que E. coli y siete veces más afín / específico para NADP. C. glutamicum favoreció a NADP + sobre NAD + . En términos de estabilidad con respuesta a la temperatura, ambas enzimas tenían una Tm o temperatura de fusión similar a aproximadamente 55 ° C a 60 ° C. Sin embargo, el monómero C. glutamicum mostró una estabilidad más consistente a temperaturas más altas, lo que era de esperar. La E. coli dímera mostró estabilidad a una temperatura más alta de lo normal debido a las interacciones entre las dos subunidades monoméricas.
La estructura de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ICDH-1 unida con NADPH y Mn (2+) unida se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. Es un homodímero en el que cada subunidad tiene un pliegue de Rossmann y un dominio superior común de hojas β entrelazadas. Mtb ICDH-1 es estructuralmente más similar a la ICDH humana mutante R132H que se encuentra en los glioblastomas. Similar al R132H ICDH humano, Mtb ICDH-1 también cataliza la formación de α-hidroxiglutarato. [5]
Regulación
El paso IDH del ciclo del ácido cítrico es a menudo (pero no siempre) una reacción irreversible debido a su gran cambio negativo en la energía libre. Por lo tanto, debe regularse cuidadosamente para evitar el agotamiento de isocitrato (y por lo tanto una acumulación de alfa-cetoglutarato). La reacción es estimulada por los mecanismos simples de disponibilidad de sustrato (isocitrato, NAD + o NADP + , Mg 2+ / Mn 2+ ), inhibición del producto por NADH (o NADPH fuera del ciclo del ácido cítrico) y alfa-cetoglutarato, y retroalimentación competitiva. inhibición por ATP . [6]
Mecanismos catalíticos
La isocitrato deshidrogenasa cataliza las reacciones químicas :
- Isocitrato + NAD +2-oxoglutarato + CO 2 + NADH + H +
- Isocitrato + NADP +2-oxoglutarato + CO 2 + NADPH + H + [7] [8] [9]
La energía libre total para esta reacción es -8,4 kJ / mol. [10]
Pasos
Dentro del ciclo del ácido cítrico , el isocitrato , producido a partir de la isomerización del citrato, sufre tanto oxidación como descarboxilación . La enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) mantiene el isocitrato dentro de su sitio activo utilizando los aminoácidos circundantes , que incluyen arginina , tirosina , asparagina , serina , treonina y ácido aspártico .
En la figura proporcionada, el primer cuadro muestra la reacción general de isocitrato deshidrogenasa. Los reactivos necesarios para este mecanismo enzimático son isocitrato, NAD + / NADP + y Mn 2+ o Mg 2+ . Los productos de la reacción son alfa-cetoglutarato , dióxido de carbono y NADH + H + / NADPH + H + . [8] Las moléculas de agua ayudan a desprotonar los átomos de oxígeno del isocitrato.
El segundo cuadro de la figura ilustra el paso 1 de la reacción, que es la oxidación del carbono alfa (C2 aquí, también llamado alfa-C). [7] [8] En este proceso, [7] el grupo alcohol del carbono alfa se desprotona y el par de electrones solitario resultante forma un grupo cetona en ese carbono. NAD + / NADP + actúa como un cofactor aceptor de electrones y recoge el hidruro resultante de C2. La oxidación del carbono alfa introduce una disposición molecular en la que los electrones (en el siguiente paso) fluirán desde el grupo carboxilo cercano y empujarán los electrones del oxígeno de doble enlace hacia el propio átomo de oxígeno, que recoge un protón de una lisina cercana .
El tercer recuadro ilustra el paso 2, que es la descarboxilación de oxalosuccinato . En este paso, [7] [8] el oxígeno del grupo carboxilo es desprotonado por una tirosina cercana , y esos electrones fluyen hacia C2. El dióxido de carbono, el grupo saliente, se desprende del carbono beta del isocitrato (C3) y los electrones fluyen hacia el oxígeno cetónico unido al carbono alfa, lo que otorga una carga negativa al átomo de oxígeno asociado y forma un doble enlace alfa-beta insaturado entre carbonos 2 y 3.
El cuarto y último recuadro ilustra el paso 3, que es la saturación del doble enlace alfa-beta insaturado que se formó en el paso anterior. El oxígeno cargado negativamente (unido al carbono alfa) dona sus electrones, reformando el doble enlace cetona y empujando otro par solitario (el que forma el doble enlace entre los carbonos alfa y beta) "fuera" de la molécula. Este par solitario, a su vez, recoge un protón de la tirosina cercana. [12] Esta reacción da como resultado la formación de alfa-cetoglutarato, NADH + H + / NADPH + H + y CO 2 .
Mecanismo detallado
Dos residuos de aminoácidos de aspartato (abajo a la izquierda) interactúan con dos moléculas de agua adyacentes (w6 y w8) en el complejo IDH porcino de isocitrato de Mn 2+ para desprotonar el alcohol del átomo de carbono alfa. La oxidación del alfa-C también tiene lugar en esta imagen donde NAD + acepta un hidruro que da como resultado oxalosuccinato. Junto con el cambio estereoquímico de sp 3 a sp 2 alrededor del alfa-C, hay un grupo cetona que se forma a partir del grupo alcohol. La formación de este doble enlace de cetona permite que se produzca la resonancia a medida que los electrones que descienden del grupo carboxilato saliente se mueven hacia la cetona.
La descarboxilación del oxalosuccinato (debajo del centro) es un paso clave en la formación de alfa-cetoglutarato. En esta reacción, el par solitario del hidroxilo de tirosina adyacente extrae el protón del grupo carboxilo. [12] Este grupo carboxilo también se conoce como la subunidad beta en la molécula de isocitrato. La desprotonación del grupo carboxilo hace que el único par de electrones se mueva hacia abajo para producir dióxido de carbono y separarse del oxalosuccinato. Los electrones continúan moviéndose hacia el carbono alfa empujando los electrones de doble enlace (formando la cetona) hacia arriba para extraer un protón de un residuo de lisina adyacente. Se produce un doble enlace alfa-beta insaturado entre el carbono 2 y el tres. Como puede ver en la imagen, el ion verde representa Mg 2+ o Mn 2+ , que es un cofactor necesario para que ocurra esta reacción. El ion metálico forma un pequeño complejo a través de interacciones iónicas con los átomos de oxígeno en el cuarto y quinto carbonos (también conocida como subunidad gamma del isocitrato).
Después de que el dióxido de carbono se separa del oxalosuccinato en el paso de descarboxilación (abajo a la derecha), el enol se tautomerizará al ceto. La formación del doble enlace cetona se inicia por la desprotonación de ese oxígeno del carbono alfa (C # 2) por la misma lisina que protonó el oxígeno en primer lugar. [12] El par solitario de electrones se mueve hacia abajo dando inicio a los pares solitarios que formaban el doble enlace. Este único par de electrones extrae un protón de la tirosina que desprotonó el grupo carboxilo en el paso de descarboxilación. La razón por la que podemos decir que los residuos de Lys y Tyr serán los mismos del paso anterior es porque ayudan a mantener la molécula de isocitrato en el sitio activo de la enzima. Estos dos residuos podrán formar enlaces de hidrógeno de ida y vuelta siempre que estén lo suficientemente cerca del sustrato . [4]
La enzima isocitrato deshidrogenasa como se indicó anteriormente produce alfa-cetoglutarato, dióxido de carbono y NADH + H + / NADPH + H + . Hay tres cambios que ocurrieron a lo largo de la reacción. La oxidación del carbono 2, la descarboxilación (pérdida de dióxido de carbono) del carbono 3 y la formación de un grupo cetona con un cambio estereoquímico de sp 3 a sp 2 . [12]
Sitio activo
La estructura de la enzima Isocitrato Deshidrogenasa (IDH) en Escherichia coli fue la primera estructura en ser dilucidada y comprendida. [12] Desde entonces, la mayoría de los investigadores han utilizado la estructura IDH de Escherichia coli para hacer comparaciones con otras enzimas isocitrato deshidrogenasa. Existe un conocimiento muy detallado sobre esta enzima bacteriana y se ha encontrado que la mayoría de las isocitrato deshidrogenasas son similares en estructura y, por lo tanto, también en función. Esta similitud de estructura y función da una razón para creer que tanto las estructuras como los aminoácidos se conservan. [9] Por lo tanto, los sitios activos entre la mayoría de las enzimas procariotas isocitrato deshidrogenasa también deben conservarse, lo que se observa en muchos estudios realizados sobre enzimas procariotas. Por otro lado, las enzimas eucariotas isocitrato deshidrogenasa aún no se han descubierto por completo. Cada dímero de IDH tiene dos sitios activos. [12] Cada sitio activo une una molécula de NAD + / NADP + y un ion metálico divalente (Mg 2+ , Mn 2+ ). En general, cada sitio activo tiene una secuencia conservada de aminoácidos para cada sitio de unión específico. En Desulfotalea psychrophila ( Dp IDH) [12] y porcino ( Pc IDH) [3] hay tres sustratos unidos al sitio activo.
- El isocitrato se une dentro del sitio activo a una secuencia conservada de aproximadamente ocho aminoácidos a través de enlaces de hidrógeno. Estos ácidos incluyen (pueden variar en residuo pero con propiedades similares) tirosina, serina, asparagina, arginina, arginina, arginina, tirosina y lisina. Sus posiciones en la columna vertebral varían, pero todas están dentro de un rango cercano (es decir, Arg131 DpIDH y Arg133 PcIDH, Tyr138 DpIDH y Tyr140 PcIDH). [12]
- El ion metálico (Mg 2+ , Mn 2+ ) se une a tres aminoácidos conservados a través de enlaces de hidrógeno. Estos aminoácidos incluyen tres residuos de aspartato. [12]
- NAD + y NADP + se unen dentro del sitio activo dentro de cuatro regiones con propiedades similares entre las enzimas IDH. Estas regiones varían, pero rondan las [250-260], [280-290], [300-330] y [365-380]. De nuevo, las regiones varían, pero se conserva la proximidad de las regiones. [12]
Significación clínica
Se han encontrado mutaciones específicas en el gen IDH1 de la isocitrato deshidrogenasa en varios tumores cerebrales, incluidos astrocitoma , oligodendroglioma y glioblastoma multiforme , con mutaciones encontradas en casi todos los casos de glioblastomas secundarios, que se desarrollan a partir de gliomas de grado inferior, pero rara vez en glioblastomas primarios de grado alto. multiforme . [14] Los pacientes cuyo tumor tenía una mutación IDH1 tuvieron una supervivencia más prolongada. [15] [16] Además, se encontraron mutaciones de IDH2 e IDH1 en hasta 20% de la leucemia mieloide aguda (LMA) citogenéticamente normal . [17] [18] Se sabe que estas mutaciones producen (D) -2-hidroxiglutarato a partir de alfa-cetoglutarato. [19] El (D) -2-hidroxiglutarato se acumula en concentraciones muy altas, lo que inhibe la función de las enzimas que dependen del alfa-cetoglutarato. [20] Esto conduce a un estado hipermetilado del ADN y las histonas, lo que da como resultado una expresión génica diferente que puede activar oncogenes e inactivar genes supresores de tumores. En última instancia, esto puede conducir a los tipos de cáncer descritos anteriormente. [21] También se han encontrado mutaciones en mosaico somático de este gen asociadas con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffucci . [22] Sin embargo, estudios recientes también han demostrado que el (D) -2-hidroxiglutarato puede volver a convertirse en alfa-cetoglutarato de forma enzimática o no enzimática. [23] [24] Se necesitan más estudios para comprender completamente las funciones de la mutación IDH1 (y (D) -2-hidroxiglutarato) en el cáncer.
Ver también
- Oxidorreductasa
- Síndrome mielodisplásico # IDH1 y mutaciones IDH2
Referencias
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enlaces externos
- Isocitrato deshidrogenasa: Molécula del mes RCSB PDB
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O75874 (isocitrato deshidrogenasa [NADP] citoplásmica) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48735 (Isocitrato deshidrogenasa [NADP], mitocondrial) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P50213 (subunidad alfa de isocitrato deshidrogenasa [NAD], mitocondrial) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O43837 (isocitrato deshidrogenasa [NAD] subunidad beta, mitocondrial) en el PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P51553 (isocitrato deshidrogenasa [NAD] subunidad gamma, mitocondrial) en el PDBe-KB .