Isocitrato deshidrogenasa [NADP], mitocondrial es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen IDH2 . [5]
IDH2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4JA8 |
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Identificadores |
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Alias | IDH2 , D2HGA2, ICD-M, IDH, IDHM, IDP, IDPM, mNADP-IDH, isocitrato deshidrogenasa (NADP (+)) 2, mitocondrial, isocitrato deshidrogenasa (NADP (+)) 2 |
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Identificaciones externas | OMIM : 147650 MGI : 96414 HomoloGene : 37590 GeneCards : IDH2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 15 (humano) [1] |
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| Banda | 15q26.1 | Comienzo | 90.083.045 pb [1] |
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Final | 90.102.477 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 7 (ratón) [2] |
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| Banda | 7 D2 | 7 45,43 cm | Comienzo | 80.094.846 pb [2] |
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Final | 80,115,392 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el grupo CH-OH de los donantes, NAD o NADP como aceptor • actividad oxidorreductasa • actividad isocitrato deshidrogenasa • NAD unión • magnesio ion de unión • unión de iones metálicos • isocitrato deshidrogenasa (NADP +) actividad • actividad homodimerización de proteínas
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Componente celular | • Membrana interna mitocondrial • Citosol • Matriz mitocondrial • Peroxisoma • Exosoma extracelular • Mitocondria
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Proceso biológico | • 2-oxoglutarato proceso metabólico • ciclo del glioxilato • isocitrato proceso metabólico • ciclo del ácido tricarboxílico • proceso biosintético NADP • regulación negativa de la proliferación celular glial • regulación negativa de la migración celular glial • regulación negativa de la matriz metalopeptidasa secreción • mitocondria organización • proceso metabólico de carbohidratos • Proceso metabólico NADP
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_002168 NM_001289910 NM_001290114 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001276839 NP_001277043 NP_002159 |
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Ubicación (UCSC) | 15 Crónicas: 90,08 - 90,1 Mb | Crónicas 7: 80,09 - 80,12 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Las isocitrato deshidrogenasas son enzimas que catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a 2-oxoglutarato . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD (+) como aceptor de electrones y la otra NADP (+). Se han informado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD (+), que se localizan en la matriz mitocondrial , y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP (+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica . Cada isoenzima dependiente de NADP (+) es un homodímero . La proteína codificada por el gen IDH2 es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP (+) que se encuentra en las mitocondrias. Desempeña un papel en el metabolismo intermedio y la producción de energía. Esta proteína puede asociarse estrechamente o interactuar con el complejo de piruvato deshidrogenasa . [5] También se han encontrado mutaciones en mosaico somático de este gen asociadas con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Maffucci . [6]
La isocitrato deshidrogenasa se compone de 3 subunidades, reguladas alostéricamente y requiere un ión Mg 2+ o Mn 2+ integrado . La forma mitocondrial de IDH, como la mayoría de las isoformas, es un homodímero, en el que dos subunidades monoméricas idénticas forman una unidad. La estructura de Mycobacterium tuberculosis IDH-1 atado con NADPH y Mn 2+ ha sido resuelto por cristalografía de rayos X . Es un homodímero en el que cada subunidad tiene un pliegue de Rossmann y un dominio superior común de hojas β entrelazadas . Mtb IDH-1 es estructuralmente más similar al IDH humano mutante R132H que se encuentra en ciertos glioblastomas . Similar al R132H ICDH humano, Mtb ICDH-1 también cataliza la formación de α-hidroxiglutarato . [7]
La isocitrato deshidrogenasa es una enzima digestiva que se utiliza en el ciclo del ácido cítrico . Su función principal es catalizar la descarboxilación oxidativa de isocitrato en alfa-cetoglutarato . La regulación de la isocitrato deshidrogenasa humana no se comprende completamente, sin embargo, se sabe que NADP y Ca2 + se unen en el sitio activo para crear tres conformaciones diferentes. Estas conformaciones se forman en el sitio activo y son las siguientes: se forma un bucle en la enzima inactiva, una hélice alfa parcialmente desenrollada en la forma semiabierta y una hélice alfa en la forma activa. [8]
La forma mitocondrial de IDH2 se correlaciona con muchas enfermedades. Las mutaciones en IDH2 están asociadas con aciduria 2-hidroxiglutárica , una condición que causa daño progresivo al cerebro . Los tipos principales de este trastorno se denominan aciduria D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA), aciduria L-2-hidroxiglutárica (L-2-HGA) y aciduria D, L-2-hidroxiglutárica combinada (D, L -2-HGA). Las principales características de D-2-HGA son retraso en el desarrollo, convulsiones, tono muscular débil ( hipotonía ) y anomalías en la parte más grande del cerebro (el cerebro ), que controla muchas funciones importantes como el movimiento muscular, el habla, la visión, pensamiento, emoción y memoria. Los investigadores han descrito dos subtipos de D-2-HGA, tipo I y tipo II. Los dos subtipos se distinguen por su causa genética y patrón de herencia, aunque también tienen algunas diferencias en los signos y síntomas. El tipo II tiende a comenzar antes y a menudo causa problemas de salud más graves que el tipo I. El tipo II también puede estar asociado con un corazón debilitado y agrandado ( miocardiopatía ), una característica que generalmente no se encuentra con el tipo I. L-2-HGA particularmente afecta una región del cerebro llamada cerebelo, que participa en la coordinación de movimientos. Como resultado, muchas personas afectadas tienen problemas de equilibrio y coordinación muscular ( ataxia ). Las características adicionales de L-2-HGA pueden incluir retraso en el desarrollo, convulsiones, dificultades del habla y una cabeza inusualmente grande ( macrocefalia ). Por lo general, los signos y síntomas de este trastorno comienzan durante la infancia o la niñez temprana. El trastorno empeora con el tiempo y generalmente conduce a una discapacidad grave en la edad adulta temprana. La combinación de D, L-2-HGA causa graves anomalías cerebrales que se hacen evidentes en la primera infancia. Los bebés afectados tienen convulsiones graves, tono muscular débil (hipotonía) y problemas para respirar y alimentarse. Por lo general, sobreviven solo hasta la infancia o la primera infancia. [5]
Las mutaciones en el gen IDH2, junto con las mutaciones en el gen IDH1, también están fuertemente correlacionadas con el desarrollo de glioma , leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma , colangiocarcinoma intrahepático (ICC) y cánceres de linfoma angioinmunoblástico de células T. También causa aciduria D-2-hidroxiglutárica y Ollier y síndromes Maffuci . Las mutaciones de IDH2 pueden permitir una supervivencia prolongada del glioma y las células cancerosas de ICC, pero no de las células de AML. La razón de esto es desconocida. Las mutaciones de sentido erróneo en el sitio activo de estos IDH2 inducen una reacción neoenzimática en la que NADPH reduce αKG a D-2-hidroxiglutarato, que se acumula y conduce a la inhibición de la degradación del factor 1α inducible por hipoxia (HIF1α) (inhibición de la HIF prolil- hidroxilasa ), así como cambios en la epigenética y la homeostasis de la matriz extracelular . Tales mutaciones también implican una menor capacidad de producción de NADPH. [9] Los tumores de varios tipos de tejidos con mutaciones IDH1 / 2 muestran mejores respuestas a la radiación y la quimioterapia. [10] [11]
Los inhibidores de la actividad neomórfica de IDH1 e IDH2 mutantes se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I / II para tumores sólidos y sanguíneos. Como IDH1 e IDH2 representan enzimas clave dentro del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , las mutaciones tienen un impacto significativo en el metabolismo intermedio. La pérdida de algo de actividad metabólica de tipo salvaje es una consecuencia importante, potencialmente perjudicial y terapéuticamente explotable de las mutaciones oncogénicas de IDH y requiere una investigación continua en el futuro. [12]
Los fármacos que se dirigen a las formas mutadas de IDH2 incluyen:
- Enasidenib para la leucemia mieloide aguda
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .