Jonathan Solomon Stamler (nacido el 23 de junio de 1959) es un médico y científico estadounidense nacido en Inglaterra. Es conocido por su descubrimiento de la nitrosilación de la proteína S , la adición de un grupo de óxido nítrico (NO) a los residuos de cisteína en las proteínas, como una señal celular ubicua para regular la actividad enzimática y otras funciones proteicas clave en bacterias, plantas y animales, y particularmente en el transporte de NO en cisteínas en la hemoglobina como tercer gas en el ciclo respiratorio . [1] [2] [3]
Jonathan S. Stamler | |
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![]() Jonathan Stamler en su laboratorio | |
Nació | Jonathan Solomon Stamler 23 de junio de 1959 Wallingford, Oxfordshire , Inglaterra |
Nacionalidad | americano |
alma mater | |
Conocido por | Identificación de la S-nitrosilación como una modificación postraduccional de proteínas , caracterizando sus enzimas reguladoras y definiendo su relevancia fisiológica y patológica. |
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Temprana edad y educación
Stamler nació en Wallingford , Inglaterra el 23 de junio de 1959 [4] de padre británico y madre estadounidense, y vivió en varios países (Reino Unido, Suiza , Israel , Estados Unidos) cuando era joven debido a la carrera global de su padre. Jugó en el equipo de tenis nacional israelí (menores de 18 años).
Se graduó con una licenciatura de la Universidad de Brandeis en 1981, y obtuvo su título de médico de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en 1985. [4] Su residencia y entrenamiento de becas en medicina pulmonar y en medicina cardiovascular fue en el Hospital Brigham and Women's en Escuela de Medicina de Harvard . [4]
Carrera e investigación
Citas académicas
Stamler fue nombrado Profesor Asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard en 1993, y Profesor Asociado y luego Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke en 1993 y 1996, respectivamente, con reconocimiento como Profesor George Barth Geller de Investigación en Enfermedades Cardiovasculares en 2004. [4] Fue investigador en el Instituto Médico Howard Hughes de 1997 a 2005. [4] [5] En 2009, Stamler se convirtió en Robert S. y Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Chair in Cardiovascular Innovation and Professor of Medicine, Professor de Bioquímica y director fundador del Instituto de Medicina Molecular Transformativa de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve y del Centro Médico de los Hospitales Universitarios de Cleveland . [4] [6] En 2012, Stamler fundó y se convirtió en director del Harrington Discovery Institute en University Hospitals Cleveland Medical Center, y en 2016 fue nombrado presidente del Harrington Discovery Institute. [4] [7] [8] Es uno de los fundadores del Proyecto Harrington , una colaboración tripartita entre organizaciones sin fines de lucro y con fines de lucro para guiar el descubrimiento de laboratorio a través de la traducción y la comercialización de biotecnología y terapia aprobada. [4]
Investigar
Al comienzo de la carrera investigadora de Stamler, recientemente se había identificado el gas de óxido nítrico (NO) como una molécula de señalización que medía el control de la presión arterial . [9] El gas NO liberado de las células endoteliales de los vasos sanguíneos viaja a las células del músculo liso vascular circundante para vasodilatar las arterias (disminuyendo así la presión arterial) al unirse al cofactor hem en la enzima guanilil ciclasa soluble para producir guanosina monofosfato cíclico (cGMP) que activa la Proteína quinasa dependiente de GMPc para fosforilar proteínas que regulan la contracción muscular , entre otros objetivos. [10]
NINGÚN gas es inadecuado para la señalización generalizada en todo el cuerpo. Sus acciones no pueden controlarse y exhibe una alta afinidad de unión a los hemes en la hemoglobina de los glóbulos rojos , cuya gran cantidad debería evitar que la actividad del NO atraviese el torrente sanguíneo . [10] Además, la mayoría de las acciones biológicas que se estaban descubriendo para el NO no estaban mediadas por guanilil ciclasa / cGMP. [11] Stamler proporcionaría un mecanismo general para explicar la función del NO en biología, que requiere la activación redox del NO para permitir su conjugación con todas las clases principales de proteínas y, por lo tanto, establecería el mecanismo de señalización celular prototípico basado en redox en biología.
Especialmente, Stamler reconoció que el NO se puede activar redox para unirse a los grupos tiol, incluidos los de los residuos de cisteína libres presentes en la mayoría de las proteínas, mediante la conversión en ion nitrosonio (NO +), para formar un S-nitrosotiol (SNO) que ya no es sujeto a inactivación por hemo y proporciona un medio para estabilizar y regular la bioactividad del NO. Stamler luego demostró que la modificación SNO de proteínas, que él denominó 'S-nitrosilación' para denotar una función de señalización, puede regular la actividad enzimática modificando las cisteínas del sitio activo o del sitio alostérico . [12] [13] Continuó demostrando que la nitrosilación de la proteína S es un mecanismo generalizado para que las proteínas transporten NO, incluida la hemoglobina, pero también para regular esencialmente todas las clases principales de proteínas: enzimas, factores de transcripción, receptores, Proteínas G, proteína quinasas, canales iónicos y maquinaria de procesamiento de micro ARN. [1] [14] Es decir, el NO en forma de SNO es una señal celular que actúa a través de la modificación postraduccional de las proteínas diana, similar a la fosforilación o ubiquitinación de proteínas . [15] En este momento, se ha informado que aproximadamente 7000 proteínas están nitrosiladas. [dieciséis]
Además de las proteínas, Stamler demostró que los tioles metabólicos de bajo peso molecular (p. Ej., Glutatión , coenzima A ) también pueden S-nitrosilarse en condiciones fisiológicas y pueden actuar como portadores de la bioactividad del NO, [17] [18] [19] y él identificaron los primeros SNO endógenos. [17] [20] Además, demostró que enzimas específicas convierten NO en SNO (S-nitrosotiol sintasas), transfieren grupos S-nitrosil (SNO) a residuos específicos en proteínas (transnitrosilasas) y eliminan grupos SNO específicos de bajo peso molecular o tioles proteicos (reductasas de S-nitrosotiol). [18] [21] [22]
Los estudios de Stamler han identificado numerosos roles fisiológicos y fisiopatológicos para la nitrosilación de la proteína S y su regulación, demostrando que la actividad basada en SNO explica muchas acciones fisiológicas originalmente atribuidas al gas NO y a fármacos vasodilatadores como la nitroglicerina, además de mediar acciones previamente desconocidas. Los ejemplos notables incluyen la inhibición de la apoptosis , la contractilidad del músculo esquelético , la respuesta de lucha o huida ( respuesta cardíaca a la estimulación adrenérgica), la regulación de la expresión génica , la neuroprotección y el desarrollo y descubrimiento de vasodilatación mediada por glóbulos rojos. [15] [23] Su trabajo ha establecido que la hemoglobina en los glóbulos rojos no solo transporta oxígeno y dióxido de carbono para apoyar la respiración celular, sino que también transporta NO como S-nitrosotiol que es fundamental para la autorregulación del flujo sanguíneo a través de los microcapilares tisulares . Por lo tanto, el ciclo respiratorio puede verse como un sistema de 3 gases (O2 / NO / CO2) en el que el suministro de oxígeno a los tejidos por la hemoglobina está vinculado a los cambios conformacionales de la hemoglobina en los estados R y T dependientes del oxígeno para cargar NO en la cisteína 93 de beta-globina en oxígeno alto y para administrar este SNO para dilatar los vasos sanguíneos en oxígeno bajo. [1] [2] [3] [14] [24] [25] [26] El contenido de hemoglobina SNO de los glóbulos rojos es bajo en múltiples afecciones clínicas, que incluyen hipertensión pulmonar, EPOC, enfermedad vascular y anemia de células falciformes, que altera vasodilatación por glóbulos rojos. Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para sufrir S-nitrosilación dependiente de la conformación se ve afectada en los glóbulos rojos de los pacientes con anemia de células falciformes , lo que altera la vasodilatación (que favorece el flujo sanguíneo microcirculatorio y el suministro de oxígeno tisular) más allá de la causada por la formación de células falciformes. [27] [28] Además, dado que la hemoglobina S-nitrosilación se pierde rápidamente durante el almacenamiento de sangre , la falta de S-nitrosilación dentro de los glóbulos rojos almacenados limita la capacidad efectiva de suministro de oxígeno de la sangre transfundida , que puede mejorarse mediante el tratamiento de los glóbulos rojos almacenados células para reemplazar SNO perdido. [29] [30] [31]
Pero la hemoglobina es solo un ejemplo en el que la S-nitrosilación aberrante puede contribuir a la enfermedad. La evidencia acumulada ha demostrado que la S-nitrosilación de proteínas juega un papel importante en muchas enfermedades, desde la insuficiencia cardíaca hasta el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. [32] [33] [34] [35] Los estudios de Stamler han demostrado que la desregulación del SNO es importante en el asma, [36] [37] hipertensión pulmonar, [38] insuficiencia cardíaca, [39] [40] diabetes, [41] lesión renal, [42] [43] y enfermedades infecciosas, [44] [45] y ha trabajado para crear intervenciones terapéuticas para aliviar estas disfunciones que se encuentran en el desarrollo clínico y preclínico.
Al examinar las hemoglobinas de los microbios y el gusano parásito Ascaris , Stamler descubrió que estas formas antiguas de hemoglobina eliminan el NO enzimáticamente (bacterias y levaduras) o lo utilizan para eliminar el oxígeno de su entorno anaeróbico (Ascaris), lo que demuestra que la función primordial de la hemoglobina era en procesamiento de NO no transporte de oxígeno. [46] [47] [48] [49] Stamler también identificó la señalización SNO del reino trans (que opera entre especies como un lenguaje general entre la microbiota y el huésped animal), ya que la microbiota que produce NO puede conducir a una S-nitrosilación generalizada de Caenorhabditis elegans hospeda con profundas consecuencias genéticas y fisiológicas. [23] Stamler también identificó un mecanismo enzimático de bioactivación de nitroglicerina para producir bioactividad de NO, resolviendo así un misterio de larga data (es decir, la generación de NO a partir de nitroglicerina recibió un premio nobel en 1998, pero no se entendió cómo) y demostró cómo la nitroglicerina la tolerancia se desarrolla durante la terapia. [50]
Otras actividades
Stamler es cofundador de múltiples compañías de biotecnología enfocadas en mejorar la salud mediante la modificación de la S-nitrosilación o sus objetivos fisiológicos, incluidas varias que han tenido ofertas públicas, y también ha otorgado licencias para descubrimientos adicionales a grandes farmacéuticas. [4]
Referencias
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enlaces externos
- Sitio web del laboratorio Stamler
- Sitio web del Harrington Discovery Institute