La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch es una proteína que en humanos está codificada por el gen Keap1 . [5]
KEAP1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | KEAP1 , INrf2, KLHL19, proteína 1 asociada a ECH similar a kelch | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606016 MGI : 1858732 HomoloGene : 8184 GeneCards : KEAP1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 10,49 - 10,5 Mb | Crónicas 9: 21,23 - 21,24 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Keap1 tiene cuatro dominios proteicos discretos. El dominio N-terminal Broad complex, Tramtrack y Bric-à-Brac (BTB) contiene el residuo Cys151, que es una de las cisteínas importantes en la detección de estrés. El dominio de la región intermedia (IVR) contiene dos residuos de cisteína críticos, Cys273 y Cys288, que son un segundo grupo de cisteínas importantes para la detección de estrés. Una repetición de glicina doble (DGR) y los dominios de la región C-terminal (CTR) colaboran para formar una estructura de hélice β , que es donde Keap1 interactúa con Nrf2 .
Interacciones
Se ha demostrado que Keap1 interactúa con Nrf2 , un regulador maestro de la respuesta antioxidante, que es importante para mejorar el estrés oxidativo . [6] [7] [8]
En condiciones de reposo, Nrf2 se ancla en el citoplasma mediante la unión a Keap1, lo que, a su vez, facilita la ubiquitinación y la proteólisis posterior de Nrf2 . Dicho secuestro y una mayor degradación de Nrf2 en el citoplasma son mecanismos de los efectos represivos de Keap1 sobre Nrf2 . Keap1 no es solo un gen supresor de tumores, sino también un gen supresor de metástasis . [9]
Recientemente, varios estudios interesantes también han identificado un circuito oculto en las regulaciones NRF2. En el gen de ratón Keap1 (INrf2), Lee y colegas [10] encontraron que un ARE ubicado en una hebra negativa puede conectar sutilmente la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1. Al examinar las ocupaciones de NRF2 en linfocitos humanos, Chorley y sus colegas identificaron que un locus de aproximadamente 700 pb dentro de la región promotora de KEAP1 estaba constantemente enriquecido de rango superior, incluso en la escala del genoma completo. [11] Estos hallazgos básicos han representado un patrón mutuamente influenciado entre NRF2 y KEAP1. La expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 caracterizada en contextos de cáncer humano, especialmente en cánceres de células escamosas humanas, [12] representó una nueva perspectiva en la comprensión de la regulación de señalización de NRF2.
Como objetivo de las drogas
Debido a que la activación de Nrf2 conduce a una respuesta antioxidante y antiinflamatoria coordinada , y Keap1 reprime la activación de Nrf2 , Keap1 se ha convertido en un objetivo farmacológico muy atractivo. [13] [14] [15] [16]
Reata Pharmaceuticals, Inc. está desarrollando una serie de compuestos triterpenoides de oleano sintéticos , conocidos como moduladores antioxidantes de la inflamación (AIM) . y son potentes inductores de la vía Keap1- Nrf2 , bloqueando la ubiquitinación de Nrf2 dependiente de Keap1 y conduciendo a la estabilización y translocación nuclear de Nrf2 y la subsiguiente inducción de genes diana de Nrf2. [ cita requerida ] El compuesto principal de esta serie, la bardoxolona metil (también conocida como CDDO-Me o RTA 402), se encontraba en ensayos clínicos en etapa tardía para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y mostró una capacidad para mejorar los marcadores de la función renal en estos pacientes. [ cita requerida ] Sin embargo, el ensayo de fase 3 se detuvo debido a problemas de seguridad.
Salud humana
Las mutaciones en KEAP1 que resultan en pérdida de función no están relacionadas con cánceres familiares, aunque predisponen a las personas a padecer bocios multinodulares . El mecanismo propuesto que conduce a la formación de bocio es que el estrés redox experimentado cuando la tiroides produce hormonas selecciona la pérdida de heterocigosidad de KEAP1 , lo que conduce a los bocios. [17]
Galería
(a) dominios proteicos NRF2 y KEAP1; (b) KEAP1 se homodimeriza a través del dominio BTB y, a través de los dominios Kelch, KEAP1 interactúa con NRF2 en los motivos ETGE y DLG [17].
La relación de la vía NRF2 / KEAP1 con el metabolismo celular [17]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000079999 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
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