receptor de opioides κ

OPRK1
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Identificadores
Alias	OPRK1 , K-OR-1, KOR, KOR-1, OPRK, receptor de opioides kappa 1, KOR1, KOP
Identificaciones externas	OMIM : 165196 MGI : 97439 HomoloGene : 20253 GeneCards : OPRK1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 8 (humano) [1] Banda 8q11.23 Comienzo 53,225,724 pb [1] Fin 53,251,637 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 A1 | 1 1,89 cm Comienzo 5.588.466 pb [2] Fin 5.606.131 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • G actividad del receptor acoplado a proteína • neuropéptido unión • actividad transductor de señal • G acoplados a proteínas actividad del receptor opioide • GO: proteína de unión 0001948 • dinorfina la actividad del receptor • receptor serina / treonina quinasa de unión • unión a péptidos Componente celular • término del axón • componente integral de la membrana • pericarión • membrana • sinapsis • componente integral de la membrana plasmática • cuerpo celular neuronal • dendrita • proyección neuronal • núcleo • citosol • membrana plasmática • componente integral de la membrana de la vesícula sináptica • componente integral de la membrana postsináptica • componente integral de la membrana presináptica Proceso biológico • regulación positiva de la cascada de p38MAPK • respuesta a la cocaína • regulación negativa de la secreción de la hormona luteinizante • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G inhibidora de adenilato ciclasa • percepción sensorial • regulación de la percepción sensorial del dolor • conducta alimentaria • conducta locomotora • respuesta conductual a la cocaína • percepción sensorial del estímulo de temperatura • ciclo estral • preferencia de lugar condicionada • respuesta al estrógeno • respuesta a la insulina • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de fosfolipasa C • Respuesta a la morfina • Regulación de la secreción de saliva • Regulación positiva de la secreción de dopamina • Vía de señalización del receptor opioide acoplado a proteína G • Respuesta de defensa al virus • Comportamiento materno • Respuesta inmune • Respuesta a la acrilamida • regulación positiva del transporte transmembrana de iones de potasio • percepción sensorial del dolor • respuesta a la radiación • respuesta al etanol • vía de señalización de neuropéptidos • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación positiva de la locomoción • transducción de señales • vía de señalización del receptor opioide inhibidor de la adenilato ciclasa • transmisión sináptica química • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • comportamiento • regulación positiva de la conducta alimentaria • respuesta celular al estímulo de glucosa Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	4986	18387
Ensembl	ENSG00000082556	ENSMUSG00000025905
UniProt	P41145	P33534
RefSeq (ARNm)	NM_001282904 NM_000912 NM_001318497	NM_001204371 NM_011011 NM_001318735
RefSeq (proteína)	NP_000903 NP_001269833 NP_001305426	NP_001191300 NP_001305664 NP_035141
Ubicación (UCSC)	Crónicas 8: 53,23 - 53,25 Mb	Crónicas 1: 5,59 - 5,61 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor opioide κ o receptor opioide kappa , abreviado KOR o KOP , es un receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen OPRK1 . El KOR está acoplado a la proteína G G i / G 0 y es uno de los cuatro receptores relacionados que se unen a compuestos similares a los opioides en el cerebro y son responsables de mediar los efectos de estos compuestos. Estos efectos incluyen alteración de la nocicepción , la conciencia , el control motor y el estado de ánimo. . La desregulación de este sistema receptor se ha relacionado con la adicción al alcohol y las drogas. ^{[5] [6]}

El KOR es un tipo de receptor opioide que se une al péptido opioide dinorfina como ligando endógeno primario (sustrato que se encuentra naturalmente en el cuerpo). ^[7] Además de la dinorfina, una variedad de alcaloides naturales , terpenos y ligandos sintéticos se unen al receptor. El KOR puede proporcionar un mecanismo natural de control de la adicción y, por lo tanto, los fármacos que se dirigen a este receptor pueden tener un potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción.

Existe evidencia de que la distribución y / o función de este receptor puede diferir entre sexos. ^{[8] [9] [10]}

Distribución

Los KOR se distribuyen ampliamente en el cerebro , la médula espinal ( sustancia gelatinosa ) y en los tejidos periféricos. Se han detectado niveles altos del receptor en la corteza prefrontal , gris periacueductal , núcleos del rafe ( dorsal ), área tegmental ventral , sustancia negra , cuerpo estriado dorsal ( putamen , caudado ), estriado ventral ( núcleo accumbens , tubérculo olfatorio ), amígdala , lecho núcleo estria terminal ,claustrum , hipocampo , hipotálamo , núcleos talámicos de la línea media , locus coeruleus , núcleo espinal del trigémino , núcleo parabraquial y núcleo solitario . ^{[11] [12]}

Subtipos

Sobre la base de estudios de unión al receptor, se han caracterizado tres variantes del KOR denominadas κ ₁ , κ ₂ y κ ₃ . ^{[13] [14]} Sin embargo, solo se ha identificado un clon de ADNc , ^{[15] por lo} tanto, estos subtipos de receptores probablemente surgen de la interacción de una proteína KOR con otras proteínas asociadas a la membrana. ^[dieciséis]

Todos los receptores de opioides existen como dímeros obligados. ^{[ cita requerida ]} Las implicaciones que esto puede tener no se conocen totalmente.

Función

Dolor

De manera similar a los agonistas del receptor μ-opioide (MOR), los agonistas de KOR son potentemente analgésicos y se han empleado clínicamente en el tratamiento del dolor . Sin embargo, los agonistas de KOR también producen efectos secundarios como disforia , alucinaciones y disociación , lo que ha limitado su utilidad clínica. ^[17] Ejemplos de agonistas de KOR que se han utilizado médicamente como analgésicos incluyen butorfanol , nalbufina , levorfanol , levalorfano , pentazocina , fenazocina y eptazocina.. Difelikefalin (CR845, FE-202845) y CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) son agonistas de KOR restringidos periféricamente que carecen de los efectos secundarios de los agonistas de KOR de actividad central en el SNC y actualmente se encuentran bajo investigación clínica como analgésicos.

Conciencia

Los agonistas de KOR de actividad central tienen efectos alucinógenos o disociativos , como lo ejemplifica la salvinorina A (el componente activo de Salvia divinorum ). Estos efectos son generalmente indeseables en medicamentos. Se cree que los efectos alucinógenos y disfóricos de los opioides como el butorfanol , la nalbufina y la pentazocina sirven para limitar su potencial de abuso. En el caso de la salvinorina A, un agonista de KOR neoclerodano diterpeno estructuralmente novedoso , los consumidores recreativos buscan estos efectos alucinógenos, a pesar de la disforia que experimentan algunos consumidores. Otro agonista de KOR con efectos comparables esibogaína , que tiene una posible aplicación médica en el tratamiento de adicciones. Si bien estos agonistas de KOR poseen efectos alucinógenos y disociativos, son mecánica y cualitativamente diferentes de los de los alucinógenos psicodélicos agonistas de 5HT2AR como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) o la psilocibina y los de los antagonistas disociativos / anestésicos de NMDAR ketamina y fencicldina . ^[18]

El claustrum es la región del cerebro en la que el KOR se expresa con mayor densidad. ^{[19] [20] [21]} Se ha propuesto que esta área, basada en su estructura y conectividad, tiene "un papel en la coordinación de un conjunto de funciones cerebrales diversas", y se ha aclarado que el claustrum juega un papel crucial en conciencia . ^{[20] [21]} Como ejemplos, las lesiones del claustrum en humanos se asocian con la alteración de la conciencia y la cognición, y se ha encontrado que la estimulación eléctrica del área entre la ínsula y el claustrum produce una pérdida inmediata de la conciencia en los humanos junto con recuperación de la conciencia al cesar la estimulación. ^[21][22] Sobre la base del conocimiento anterior, se ha propuesto que la inhibición del claustrum (así como, "además, las capas profundas de la corteza, principalmente en áreas prefrontales") por activación de KOR en estas áreas es principalmente responsable de los profundos efectos alucinógenos disociativos / que alteran la conciencia de la salvinorina A y otros agonistas de KOR. ^{[20] [21]} Además, se ha afirmado que "los efectos subjetivos de S. divinorum indican que la salvia altera ciertas facetas de la conciencia mucho más que el alucinógeno en gran parte serotoninérgico [LSD]", y se ha postulado que la inhibición de un área del cerebro que aparentemente está tan fundamentalmente involucrada en la conciencia y la función cognitiva superior como el claustrum puede explicar esto.^[20] Sin embargo, estas conclusiones son meramente provisionales, ya que "[KOR] no son exclusivos del claustrum; también hay una densidad bastante alta de receptores ubicados en la corteza prefrontal, hipocampo, núcleo accumbens y putamen", y "interrupciones en otras regiones del cerebro también podrían explicar los efectos de alteración de la conciencia [de la salvinorina A] ". ^[21]

En complemento de lo anterior, según Addy et al .: ^[19]

Las teorías sugieren que el claustrum puede actuar para unir e integrar información multisensorial, o bien para codificar los estímulos sensoriales como salientes o no salientes (Mathur, 2014). Una teoría sugiere que el claustrum armoniza y coordina la actividad en varias partes de la corteza, lo que lleva a la naturaleza integrada sin fisuras de la experiencia consciente subjetiva (Crick y Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). La interrupción de la actividad claustral puede conducir a experiencias conscientes de información sensorial desintegrada o inusualmente unida, tal vez incluida la sinestesia.. Estas teorías se corroboran en parte por el hecho de que [salvia divinorum], que funciona casi exclusivamente en el sistema KOR, puede hacer que la conciencia se desacople de la entrada sensorial externa, lo que lleva a experimentar otros entornos y ubicaciones, percibiendo otros "seres" además de esos realmente en la habitación, y olvidándose de uno mismo y del propio cuerpo en la experiencia. ^[19]

Estado de ánimo, estrés y adicción

Ver también: receptor de opioides κ § Papel en el tratamiento de la adicción a las drogas

Se ha aclarado la implicación de la KOR en el estrés , así como en las consecuencias del estrés crónico , como depresión , ansiedad , anhedonia y un aumento del comportamiento de búsqueda de drogas . ^{[17] Los} agonistas de KOR son notablemente disfóricos y aversivos en dosis suficientes. ^[23] Los antagonistas de KOR buprenorfina , como ALKS-5461 (una formulación combinada con samidorfano ) y CERC-501 (LY-2456302) se encuentran actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento detrastorno depresivo mayor y trastornos por uso de sustancias . ^[24] JDTic y PF-4455242 también estaban bajo investigación, pero el desarrollo se detuvo en ambos casos debido a problemas de toxicidad . ^[24]

Los comportamientos de tipo depresivo que siguen a la abstinencia prolongada de morfina parecen estar mediados por la regulación positiva del sistema KOR / dinorfina en el núcleo accumbens , ya que la aplicación local de un antagonista de KOR previno los comportamientos. ^[25] Como tales, los antagonistas de KOR podrían ser útiles para el tratamiento de los síntomas depresivos asociados con la abstinencia de opioides . ^[25]

En un pequeño estudio clínico , se descubrió que la pentazocina , un agonista de KOR, reduce rápida y sustancialmente los síntomas de manía en pacientes con trastorno bipolar . ^[8] Se postuló que la eficacia observada se debía a la mejora mediada por la activación de KOR de la señalización dopaminérgica excesiva en las vías de recompensa . ^{[8] [ verificación fallida ]}

Otros

Se conocen una variedad de otros efectos de la activación de KOR:

• La activación del KOR parece antagonizar muchos de los efectos del MOR, incluida la analgesia , la tolerancia , la euforia y la regulación de la memoria . ^{[26] La} nalorfina y el nalmefeno son antagonistas duales de MOR y agonistas de KOR que se han utilizado clínicamente como antídotos para la sobredosis de opiáceos , aunque el papel específico y la importancia de la activación de KOR en esta indicación, si corresponde, es incierto. Sin embargo, en cualquier caso, los agonistas de KOR no afectan notablemente al impulso respiratorio y, por tanto, no revierten la depresión respiratoria inducida por la activación de MOR . ^[27]
• Los agonistas de KOR suprimen la picazón y el agonista selectivo de KOR nalfurafina se usa clínicamente como antipruriginoso (fármaco contra la picazón).
• Eluxadolina es un agonista de KOR restringido periféricamente, así como un agonista de MOR y un antagonista de DOR que ha sido aprobado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable predominantemente por diarrea . La asimadolina y la fedotozina son agonistas de KOR selectivos y de manera similar restringidos periféricamente que también se investigaron para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y, según se informa, demostraron al menos cierta eficacia para esta indicación, pero finalmente nunca se comercializaron.
• Los agonistas de KOR son conocidos por sus efectos diuréticos característicos , debido a su regulación negativa de la vasopresina , también conocida como hormona antidiurética (ADH). ^[28]
• El agonismo de KOR es neuroprotector contra la hipoxia / isquemia . ^[29]
• El agonista selectivo de KOR U-50488 protegió a las ratas contra las convulsiones por electrochoque supramáximas , lo que indica que el agonismo de KOR puede tener efectos anticonvulsivos . ^[30]

Transducción de señales

La activación de KOR por los agonistas se acopla a la proteína G G i / G 0 , que posteriormente aumenta la actividad de la fosfodiesterasa . Las fosfodiesterasas descomponen el AMPc , produciendo un efecto inhibidor en las neuronas. ^{[31] [32] [33] Los} KOR también se acoplan al potasio rectificador hacia adentro ^[34] ya los canales de iones de calcio de tipo N. ^[35] Estudios recientes también han demostrado que la estimulación del KOR inducida por agonistas, como otros receptores acoplados a proteína G , puede resultar en la activación de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Éstos incluyenextracelular quinasa-señal regulada , p38 proteínas quinasas activadas por mitógenos , y c-Jun quinasas N-terminales . ^{[36] [37] [38] [39] [40] [41]}

Ligandos

La 22-tiocianatosalvinorina A (RB-64) es un agonista del receptor de opioides κ funcionalmente selectivo .

Agonistas

El alcaloide sintético ketazocina ^[42] y el producto natural terpenoide salvinorina A ^[18] son agonistas de KOR potentes y selectivos . El KOR también media la disforia y las alucinaciones que se observan con opioides como la pentazocina . ^[43]

Benzomorfanos

• Alazocina - agonista parcial
• Bremazocina : altamente selectiva
• 8-carboxamidociclazocina
• Ciclazocina - agonista parcial
• Ketazocina
• Metazocina - agonista parcial
• Pentazocina - agonista parcial
• Fenazocina - agonista parcial

Morfinanos

• 6'-guanidinonaltrindol (6'-GNTI) - ligando sesgado: agonista de proteína G, antagonista de β-arrestina
• Butorfano - agonista completo
• Butorfanol - agonista parcial
• Ciclorfano - agonista completo
• Diprenorfina : agonista parcial no selectivo
• Etorfina - no selectiva
• Levallorphan
• Levometorfano
• Levorfanol
• Morfina - alcaloide
• Nalbufina - agonista parcial
• Nalfurafina : agonista completo, agonista atípico (posiblemente sesgado o selectivo de subtipo)
• Nalmefeno - agonista parcial
• Nalodeína
• Nalorfina - agonista parcial
• Norbuprenorfina : agonista parcial, metabolito periférico selectivo de buprenorfina
• Norbuprenorfina-3-glucurónido : probable agonista parcial, metabolito selectivo periféricamente de la buprenorfina
• Oxilorfano - agonista parcial
• Oxicodona : selectiva para el subtipo κ _2b ^[44]
• Proxorfano - agonista parcial
• Samidorphan : agonista parcial débil, no selectivo
• Xorfanol - agonista parcial

Aril acetamidas

• Asimadolina - periféricamente selectiva
• BRL-52537
• Eluxadoline
• Enadoline
• GR-89696 - selectivo para κ ₂
• ICI-204,448 - periféricamente selectivo
• ICI-199,441
• LPK-26 - altamente selectivo
• MB-1C-OH [1]
• Niravoline
• N-MPPP [2]
• Espiradolina
• U-50,488
• U-54 494A [3]
• U-69,593

Péptidos (endógenos / exógenos)

• CR665 - periféricamente selectivo [4]
• Difelikefalin (CR845) - periféricamente selectivo [5]
• Dinorfinas ( dinorfina A , dinorfina B , gran dinorfina )

Terpenoides

• Collybolide - agonista sesgado ^[45]
• Erinacine E
• Mentol
• RB-64 : agonista sesgado por proteína G con un factor de sesgo de 96; Antagonista de la β-arrestina ^[46]
• Salvinorina A - de origen natural
• 2-metoximetilsalvinorina B ^[47] - y sus homólogos etoximetil y fluoroetoximetil ^{[48] [49]}

Otros / sin clasificar

• Apadolina
• HS665 [6]
• HZ-2
• Ibogaína - alcaloide
• Ketamina (débil)
• Noribogaína : ligando sesgado no selectivo: agonista de la proteína G, antagonista de la β-arrestina
• Tifluadom - benzodiazepina (atípica)

La nalfurafina (Remitch), que se introdujo en 2009, es el primer agonista selectivo de KOR en entrar en uso clínico. ^{[50] [51]}

Antagonistas

• 5'-Acetamidinoetilnaltrindol (ANTI) - selectivo [7]
• 5'-Guanidinonaltrindol (5'-GNTI) - selectivo, de acción prolongada
• 6'-guanidinonaltrindol (6'-GNTI) - ligando sesgado: agonista de proteína G, antagonista de β-arrestina
• Amentoflavona - no selectiva; de origen natural ^[52]
• AT-076 - no selectivo, probablemente de acción prolongada; Analógico JDTic
• Binaltorfina : selectiva, de acción prolongada
• BU09059 - selectivo, de acción corta; JDTic analógico ^[53]
• Buprenorfina : no selectiva; antagonista silencioso o agonista parcial débil, según la fuente
• CERC-501 - selectivo, de acción corta
• Dezocine - no selectivo; antagonista silencioso
• DIPPA - selectivo, de acción prolongada [8]
• JDTic : selectivo, de acción prolongada
• LY-255582 - no selectivo
• LY-2459989 - selectivo, de acción corta
• LY-2795050 - selectivo, de acción corta
• Metilnaltrexona - no selectiva
• ML190 - selectivo [9]
• ML350 - selectivo, de acción corta ^[53]
• MR-2266 - no selectivo
• Naloxona - no selectiva
• Naltrexona - no selectiva
• Noribogaína : no selectiva; de forma natural; ligando sesgado: agonista de proteína G, antagonista de β-arrestina
• Norbinaltorphimine - selectiva, de acción prolongada
• Pawhuskin A - selectivo; de origen natural ^[54]
• PF-4455242 - selectivo, de acción corta
• Quadazocine - no selectivo; antagonista silencioso; preferencia por κ ₂
• RB-64 (22-tiocianatosalvinorina A) - agonista sesgado por proteína G con un factor de sesgo de 96; Antagonista de la β-arrestina ^[46]
• Zyklophin - antagonista selectivo de péptidos; dinorfina A análogo

Agonistas naturales

Mentha spp.

Artículo principal: mentol

Encontrado en numerosas especies de menta (incluyendo menta , hierbabuena y menta acuática ), el compuesto natural del mentol es un agonista débil de KOR ^[55] debido a sus efectos antinociceptivos o bloqueadores del dolor en ratas. Además, las mentas pueden desensibilizar una región mediante la activación de los receptores TRPM8 (el receptor 'frío' / mentol). ^[56]

salvia Divinorum

Artículo principal: Salvia divinorum

El compuesto clave de Salvia divinorum , la salvinorina A , se conoce como un potente agonista de KOR de acción corta. ^{[18] [57] [58]}

Ibogaína

Artículo principal: ibogaína

Utilizada para el tratamiento de la adicción en países limitados, la ibogaína se ha convertido en un ícono del manejo de la adicción entre ciertos círculos clandestinos. A pesar de su falta de propiedades adictivas, la ibogaína figura como un compuesto de la Lista I en los EE. UU. Porque es una sustancia psicoactiva , por lo que se considera ilegal su posesión bajo cualquier circunstancia. La ibogaína también es un agonista de KOR ^[59] y esta propiedad puede contribuir a la eficacia antiadictiva del fármaco.

Papel en el tratamiento de la adicción a las drogas

Los agonistas de KOR han sido investigados por su potencial terapéutico en el tratamiento de la adicción ^[60] y la evidencia apunta a que la dinorfina , el agonista de KOR endógeno, es el mecanismo natural de control de la adicción del cuerpo. ^[61] El estrés / abuso infantil es un predictor bien conocido del abuso de drogas y se refleja en alteraciones de los sistemas MOR y KOR. ^[62] En modelos experimentales de "adicción", también se ha demostrado que la KOR influye en la recaída inducida por el estrés en el comportamiento de búsqueda de drogas. Para el individuo drogodependiente, el riesgo de recaída es un obstáculo importante para dejar de consumir drogas. Informes recientes demostraron que los KOR son necesarios para el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por el estrés. ^{[63] [64]}

Un área del cerebro más fuertemente asociada con la adicción es el núcleo accumbens (NAcc) y el cuerpo estriado, mientras que otras estructuras que se proyectan hacia y desde el NAcc también juegan un papel crítico. Aunque se producen muchos otros cambios, la adicción a menudo se caracteriza por la reducción de la dopamina D 2 receptores en el NAcc. ^[65] Además de la baja unión de NAcc D ₂ , ^{[66] [67]} también se sabe que la cocaína produce una variedad de cambios en el cerebro de los primates, como un aumento del ARNm de prodinorfina en el putamen caudado (cuerpo estriado) y una disminución del mismo en el hipotálamomientras que la administración de un agonista de KOR produjo un efecto contrario provocando un aumento _{de los} receptores D ₂ en la NAcc. ^[68]

Además, mientras que las víctimas de sobredosis de cocaína mostraron un gran aumento de KOR (duplicado) en el NAcc, ^{[69] la} administración de agonistas de KOR ha demostrado ser eficaz para disminuir la búsqueda y la autoadministración de cocaína. ^[70] Además, mientras que el abuso de cocaína se asocia con una menor respuesta de prolactina, ^{[71] la} activación de KOR provoca una liberación de prolactina , ^[72] una hormona conocida por su importante papel en el aprendizaje, la plasticidad neuronal y la mielinización. ^[73]

También se ha informado de que el sistema KOR es fundamental para la búsqueda de drogas inducida por el estrés. En modelos animales, se ha demostrado que el estrés potencia el comportamiento de recompensa de la cocaína de una manera kappa dependiente de opioides. ^{[74] [75]} Estos efectos probablemente son causados ​​por ansias de drogas inducidas por el estrés que requieren la activación del sistema KOR. Aunque parezca paradójico, es bien sabido que la ingesta de fármacos provoca un cambio de la homeostasis a la alostasis . Se ha sugerido que la disforia inducida por la abstinencia o la disforia inducida por el estrés pueden actuar como una fuerza impulsora mediante la cual el individuo busca alivio a través de la toma de drogas. ^[76]Las propiedades gratificantes del fármaco se alteran y está claro que la activación de KOR después del estrés modula la valencia del fármaco para aumentar sus propiedades gratificantes y provocar la potenciación de la conducta de recompensa o el restablecimiento de la búsqueda de fármacos. Es probable que la activación de los KOR inducida por el estrés se deba a múltiples mecanismos de señalización. Los efectos del agonismo de KOR en los sistemas de dopamina están bien documentados, y un trabajo reciente también implica la cascada de proteína quinasa activada por mitógenos y pCREB en comportamientos dependientes de KOR. ^{[39] [77]}

Mientras que las drogas de abuso predominantes examinadas han sido la cocaína (44%), el etanol (35%) y los opioides (24%). ^[78] Como se trata de diferentes clases de drogas de abuso que funcionan a través de diferentes receptores (aumentando la dopamina directa e indirectamente, respectivamente), aunque en los mismos sistemas se producen respuestas funcionalmente diferentes. Entonces, conceptualmente, la activación farmacológica de KOR puede tener efectos marcados en cualquiera de los trastornos psiquiátricos (depresión, trastorno bipolar, ansiedad, etc.) así como en diversos trastornos neurológicos (es decir, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington). ^{[79] [80]} No solo las diferencias genéticas en la expresión del receptor de dinorfina son un marcador de la dependencia del alcohol, sino también una dosis única de un antagonista de KORnotablemente mayor consumo de alcohol en animales de laboratorio. ^[81] Existen numerosos estudios que reflejan una reducción en la autoadministración de alcohol, ^[82] y también se ha demostrado que la dependencia de la heroína se trata eficazmente con agonismo KOR al reducir los efectos gratificantes inmediatos ^[83] y al causar el efecto curativo de regulación al alza (aumento de la producción) de MOR ^[84] que se han regulado a la baja durante el abuso de opioides.

Las propiedades anti-gratificantes de los agonistas de KOR están mediadas por efectos tanto a largo como a corto plazo. El efecto inmediato del agonismo de KOR conduce a la reducción de la liberación de dopamina en el NAcc durante la autoadministración de cocaína ^[85] y, a largo plazo, regula al alza los receptores que se han regulado negativamente durante el abuso de sustancias, como el MOR y el D ₂ receptor. Estos receptores modulan la liberación de otros neuroquímicos como la serotonina en el caso de los agonistas de MOR y la acetilcolina en el caso de D ₂. Estos cambios pueden explicar la remisión física y psicológica de la patología de la adicción. Los efectos más prolongados del agonismo de KOR (30 minutos o más) se han relacionado con la potenciación inducida por el estrés dependiente de KOR y el restablecimiento de la búsqueda de fármacos. Se plantea la hipótesis de que estos comportamientos están mediados por la modulación de la dopamina , serotonina o noradrenalina dependiente de KOR y / o mediante la activación de las vías de transducción de señales descendentes.

Es de destacar que, mientras que la activación de KOR bloquea muchas de las respuestas conductuales y neuroquímicas provocadas por las drogas de abuso, como se indicó anteriormente. Estos resultados son indicativos de los estados afectivos negativos inducidos por KOR que contrarrestan los efectos gratificantes de las drogas de abuso. Implicar el sistema KOR / dinorfina como un sistema anti-recompensa, apoyado por el papel de la señalización KOR y el estrés, mediando tanto la potenciación inducida por el estrés de la recompensa del fármaco como el restablecimiento del comportamiento de búsqueda inducido por el estrés. ^{[79] [80]}Esto, a su vez, aborda lo que se pensaba anteriormente paradójico. Es decir, más bien, la señalización de KOR se activa / regula positivamente por el estrés, las drogas de abuso y la administración de agonistas, lo que da como resultado un estado afectivo negativo. Como tal, la adicción a las drogas se mantiene evitando estados afectivos negativos que se manifiestan en estrés, ansias y abstinencia de drogas. ^[86] De acuerdo con los estados afectivos negativos inducidos por KOR y su papel en la adicción a las drogas, los antagonistas de KOR son eficaces para bloquear el afecto negativo inducido por la abstinencia de drogas y para disminuir la ingesta intensificada de drogas en ensayos preclínicos que implican un acceso prolongado a las drogas. ^{[79] [80] [78] [87]}Clínicamente ha habido pocos avances en la evaluación de los efectos de los antagonistas de KOR debido a los efectos adversos y los perfiles farmacológicos indeseables para las pruebas clínicas (es decir, vida media prolongada, escasa biodisponibilidad). Más recientemente, un antagonista selectivo de KOR de alta afinidad LY2456302 fue bien tolerado en pacientes con CUD. ^[88] Demostrando la viabilidad, un ensayo posterior de prueba de mecanismo evaluó el potencial de JNJ-67953964 (anteriormente LY2456302) para el tratamiento de la anhedonia en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con anhedonia y un trastorno del estado de ánimo o de ansiedad. ^[89]El antagonista de KOR aumentó significativamente la activación del cuerpo estriado ventral de la resonancia magnética funcional durante la anticipación de la recompensa, mientras que se acompaña de efectos terapéuticos sobre las medidas clínicas de la anhedonia, refuerza aún más la promesa del antagonismo de KOR y la evaluación del impacto clínico en curso. ^[89] Además, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con trastorno por consumo de cocaína (CUD) que utilizaron un agonista selectivo de KOR [ ¹¹ C] GR103545 radioligando mostró que los individuos con CUD con mayor disponibilidad de KOR eran más propensos a la recaída inducida por estrés. ^[90] Una exploración PET posterior a un atracón de cocaína de tres días mostró una disminución en la disponibilidad de KOR, interpretada como un aumento de la dinorfina endógena que compite con el radioligando en los sitios de unión de KOR. ^[90]Tomados en conjunto, estos hallazgos apoyan el estado de afecto negativo y además implican al sistema KOR / dinorfina de relevancia clínica y terapéutica en humanos con CUD. En conjunto, en la adicción a las drogas, el sistema KOR / dinorfina está implicado como un mecanismo homeostático para contrarrestar los efectos agudos de las drogas de abuso. El uso crónico de drogas y el estrés regulan positivamente el sistema, lo que a su vez conduce a un estado desregulado que induce estados afectivos negativos y reactividad al estrés. ^[80]

Interacciones

Se ha demostrado que KOR interactúa con el regulador 1 del antiportador 3 de sodio-hidrógeno , ^{[91] [92]} ubiquitina C , ^[93] receptor 5-HT1A , ^[94] y RGS12 . ^[95]

Ver también

• receptor de opioides δ
• receptor μ-opioide
• Receptor de nociceptina

Referencias

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enlaces externos

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