Similar a inmunoglobulina de células Killer receptores (KIR), son una familia de tipo I transmembrana glicoproteínas expresados en la membrana plasmática de asesinas naturales (NK) las células y una minoría de células T . [1] [2] Al menos 15 genes y 2 pseudogenes que codifican el mapa KIR en una región de 150 kb del complejo receptor de leucocitos (LRC) en el cromosoma humano 19q13.4 [3] Regulan la función de destrucción de estas células al interactuar con moléculas de clase I de histocompatibilidad principal ( MHC ) , que se expresan en todos los tipos de células nucleadas. Los receptores KIR pueden distinguir entre histocompatibilidad mayor ( MHC) variantes alélicas de clase I , lo que les permite detectar células infectadas por virus o células transformadas . La mayoría de los KIR son inhibidores, lo que significa que su reconocimiento de moléculas MHC suprime la actividad citotóxica de sus células NK. [4] Solo un número limitado de KIR se activan, lo que significa que su reconocimiento de moléculas MHC activa la actividad citotóxica de su célula. [5] La expresión inicial de los KIR en las células NK es estocástica , pero hay un proceso educativo que experimentan las células NK a medida que maduran y que altera la expresión de los KIR para maximizar el equilibrio entre la defensa efectiva y la auto-tolerancia. Como resultado de la función de KIR en la eliminación de las células propias no saludables y no en la destrucción de las células propias sanas, los KIR participan en la protección y la propensión a las infecciones virales, las enfermedades autoinmunes y el cáncer. [2] [6] Las moléculas KIR son altamente polimórficas , lo que significa que sus secuencias de genes difieren mucho entre los individuos y son poligénicas, por lo que es extremadamente raro que dos individuos no relacionados posean el mismo genotipo KIR. [7]
Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas | |
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Identificadores | |
Símbolo | KIR |
Membranome | 18 |
A diferencia de los linfocitos T, las células NK en reposo utilizan gránulos líticos preformados para matar las células diana, lo que implica un efecto citolítico rápido que requiere un mecanismo de control finamente regulado. La capacidad de preservar los tejidos normales, pero no las células transformadas, se conoce como la "hipótesis del yo faltante" . [8] [9] Este fenómeno está determinado por receptores inhibidores específicos del MHC de clase I que dominan funcionalmente sobre los potenciales desencadenantes inducidos por los receptores activadores [10] [11] Por lo tanto, las células NK utilizan una matriz compleja de receptor / ligando inhibidor o activador interacciones, cuyo equilibrio regula finamente la función de las células NK y la actividad citolítica. [10] [12] [13] [14] [15] [16] Los receptores que muestran esta función han evolucionado durante la filogénesis mediante procesos altamente dinámicos tras la rápida evolución de los genes que codifican las moléculas del MHC de clase I. Así, en primates y muy pocas otras especies, los receptores inhibidores del MHC de clase I evolucionados pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas KIR, [17] [18] [19], mientras que en roedores y otras especies la misma función está bajo el control del tipo II integral. glicoproteínas transmembrana, caracterizadas estructuralmente como homodímeros unidos por enlaces disulfuro que pertenecen a la familia de proteínas Ly49. [20]
Función
Papel en las células asesinas naturales
Las células asesinas naturales (NK) son un tipo de célula linfocitaria involucrada en la respuesta del sistema inmunológico innato a la infección viral y la transformación tumoral de las células huésped. [19] [6] Al igual que las células T, las células NK tienen muchas cualidades características del sistema inmunológico adaptativo , incluida la producción de células de "memoria" que persisten después del encuentro con antígenos y la capacidad de crear una respuesta secundaria de recuerdo. [6] A diferencia de las células T, los receptores de células NK están codificados en la línea germinal y, por lo tanto, no requieren reordenamientos genéticos somáticos . [6] Debido a que las células NK se dirigen a las células propias, tienen un mecanismo intrincado por el cual diferencian las células propias de las no propias para minimizar la destrucción de las células sanas y maximizar la destrucción de las células enfermas. [19]
La citólisis de las células asesinas naturales de las células diana y la producción de citocinas están controladas por un equilibrio de señales inhibidoras y activantes, que son facilitadas por los receptores de las células NK. [19] [21] [22] Los receptores inhibidores de células NK son parte de la superfamilia de inmunoglobulinas similares (IgSF) o de la superfamilia de receptores similares a lectinas de tipo C (CTLR). [19] [6] Los miembros de la familia IgSF incluyen el receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas humanas (KIR) y las transcripciones similares a inmunoglobulina (ILT). [6] Los receptores inhibidores de CTLR incluyen el CD94 / NKG2A y el Ly49 murino, que probablemente sea análogo al KIR humano. [22] [4]
Papel en las células T
Los receptores KIR y CD94 (CTLR) se expresan en el 5% de las células T de sangre periférica . [11] [22]
Nomenclatura y clasificación
Los receptores KIR se nombran en función del número de sus dominios extracelulares similares a Ig (2D o 3D) y por la longitud de su cola citoplasmática (larga (L), corta (S) o pseudogén (P)). [11] [22] El número que sigue a L, S o P en el caso de un pseudogen, diferencia los receptores KIR con el mismo número de dominios extracelulares y longitud de cola citoplásmica. [3] [22] Finalmente, el asterisco después de esta nomenclatura indica variantes alélicas. [4] [22]
Las sustituciones, inserciones o deleciones únicas en el material genético que codifica los receptores KIR cambian el sitio de terminación del gen, lo que hace que la cola citoplasmática sea larga o corta, según el sitio del codón de terminación. [11] [3] Estas alteraciones de un solo nucleótido en la secuencia de nucleótidos alteran fundamentalmente la función de KIR. Con la excepción de KIR2DL4, que tiene capacidades tanto activantes como inhibidoras, los receptores KIR con colas citoplasmáticas largas son inhibidores y aquellos con colas cortas se activan. [19] [22]
Tipos de receptores
Receptores inhibidores
Los receptores inhibidores reconocen moléculas propias del MHC de clase I en las propias células diana, lo que provoca la activación de vías de señalización que detienen la función citolítica de las células NK. [23] Las moléculas auto-MHC de clase I siempre se expresan en circunstancias normales. [19] De acuerdo con la hipótesis del yo perdido, los receptores KIR inhibidores reconocen la regulación a la baja de las moléculas del MHC de clase I en las células del self transformadas o infectadas por virus, lo que hace que estos receptores dejen de enviar la señal de inhibición, lo que luego conduce a la lisis de estas moléculas nocivas para la salud. células. [19] [22] Debido a que las células asesinas naturales se dirigen a las células huésped infectadas por virus y las células tumorales, los receptores KIR inhibidores son importantes para facilitar la auto-tolerancia. [5]
Los receptores inhibidores de KIR señalizan a través de su motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico . Cuando los receptores KIR inhibidores se unen a un ligando, sus ITIM son tirosina fosforilados y se reclutan proteínas tirosina fosfatasas , incluida la SHP-1. La inhibición ocurre temprano en la vía de señalización de activación, probablemente a través de la interferencia de la vía por estas fosfatasas. [19] [22]
Activar receptores
Los receptores activadores reconocen ligandos que indican la aberración de la célula huésped, incluidos los autoantígenos inducidos (que son marcadores de las autoceldas infectadas e incluyen MICA, MICB y ULBP, todos los cuales están relacionados con moléculas del MHC de clase 1), antígenos propios alterados (MHC antígenos de clase I cargados con péptidos extraños) y / o no propios (moléculas codificadas por patógenos). [19] [22] La unión de los receptores KIR activadores a estas moléculas provoca la activación de las vías de señalización que hacen que las células NK lisen las células infectadas o transformadas por virus . [22]
Los receptores activadores no tienen el motivo de inhibición de base de tirosina inmunorreceptora (ITIM) característico de los receptores inhibidores, y en su lugar contienen un residuo de lisina o arginina cargado positivamente en su dominio transmembrana (con la excepción de KIR2L4) que ayuda a unirse a DAP12, una molécula adaptadora que contiene un residuo cargado negativamente así como motivos de activación inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM) . [22] [12] Los receptores KIR activadores incluyen KIR2DS, KIR2DL y KIR3DS. [22]
Se sabe mucho menos acerca de los receptores activadores en comparación con los receptores inhibidores. Una proporción significativa de la población humana carece de receptores KIR activadores en la superficie de sus células NK como resultado de variantes truncadas de KIR2DS4 y 2DL4, que no se expresan en la superficie celular, en individuos que son heterocigotos para el haplotipo del grupo KIR A. [19] Esto sugiere que la falta de activación de receptores KIR no es increíblemente perjudicial, probablemente porque hay otras familias de activadores de receptores de superficie de células NK que se unen a moléculas MHC de clase I que probablemente se expresan en individuos con este fenotipo. Sin embargo, debido a que se sabe poco acerca de la función de activación de los receptores KIR, es posible que exista una función importante de activación de los receptores KIR de la que aún no somos conscientes. [19]
Los receptores activadores tienen menor afinidad por sus ligandos que los receptores inhibidores. [22] Aunque se desconoce el propósito de esta diferencia en la afinidad, es posible que la citólisis de las células diana se produzca preferentemente en condiciones en las que la expresión de moléculas estimulantes del MHC de clase I en las células diana es alta, lo que puede ocurrir durante la infección viral. [22] Esta diferencia, que también está presente en Ly49, el homólogo murino de KIR, inclina la balanza hacia la auto-tolerancia. [dieciséis]
Expresión
Los receptores KIR activadores e inhibidores se expresan en las células NK en combinaciones desiguales y variadas, lo que da lugar a células NK distintas. [22] Los receptores inhibidores de la superfamilia IgSF y CTLR expresados en la superficie de las células NK se expresan cada uno en un subconjunto de células NK de tal manera que no todas las clases de receptores inhibidores de células NK se expresan en cada célula NK, pero hay algunas superposición. [22] Esto crea repertorios únicos de células NK, aumentando la especificidad con la que las células NK reconocen las propias células infectadas por virus y transformadas. [22] La expresión de los receptores KIR está determinada principalmente por factores genéticos, pero estudios recientes han encontrado que los mecanismos epigenéticos también juegan un papel en la expresión del receptor KIR. [22] Los receptores KIR activadores e inhibidores que reconocen la misma molécula del MHC de clase I, en su mayoría, no son expresados por la misma célula NK. [22] Este patrón de expresión es beneficioso porque las células diana que carecen de moléculas MHC inhibidoras pero que expresan moléculas MHC activadoras son extremadamente sensibles a la citólisis. [22]
Aunque la expresión inicial de los receptores inhibidores y activadores en las células NK parece ser estocástica, existe un proceso de educación basado en los alelos del MHC de clase I expresados por el huésped que determina el repertorio final de la expresión del receptor NK. [22] [11] Este proceso de educación no se comprende bien. [22] Diferentes genes de receptores se expresan principalmente de forma independiente de otros genes de receptores, lo que confirma la idea de que la expresión inicial de los receptores es estocástica. [22] Sin embargo, los receptores no se expresan de forma totalmente independiente entre sí, lo que apoya la idea de que existe un proceso educativo que reduce la cantidad de aleatoriedad asociada con la expresión del receptor. Además, una vez que se activa un gen del receptor NK en una célula, su expresión se mantiene durante muchas generaciones de células. [11] [22] Parece que alguna proporción de células NK son inmaduras en el desarrollo y, por lo tanto, carecen de receptores inhibidores, lo que las hace hiporresponsables a las células diana. [22] En el hígado fetal humano, las células NK ya expresan los receptores KIR y CD49, lo que indica que al menos algunos receptores KIR están presentes en las células NK fetales, aunque se necesitan más estudios para corroborar esta idea. [22] Aunque la inducción de la expresión del receptor NK no se comprende completamente, un estudio encontró que las células progenitoras humanas cultivadas in vitro con citocinas se desarrollaron en células NK, y muchas de estas células expresaron receptores CD94 / NKG2A, un receptor CTLR. [22] Además, hubo poca o ninguna expresión del receptor KIR en estas células, por lo que claramente se requieren señales adicionales para la inducción de KIR. [22]
El equilibrio entre la defensa eficaz y la auto-tolerancia es importante para el funcionamiento de las células NK. Se cree que la auto-tolerancia de las células NK está regulada por el proceso educativo de la expresión del receptor descrito anteriormente, aunque se desconoce el mecanismo exacto. [22] La hipótesis de “al menos uno” es una hipótesis atractiva, aunque aún no plenamente fundamentada, que intenta explicar la forma en que se regula la auto-tolerancia en el proceso educativo. Esta hipótesis postula que el repertorio de células NK está regulado de modo que al menos un receptor inhibidor (ya sea de la superfamilia IgSF o CTLR) esté presente en cada célula NK, lo que garantizaría la autotolerancia. [22] Una defensa eficaz requiere un patrón opuesto de expresión del receptor. La coexpresión de muchos receptores específicos de MHC por las células NK está desfavorecida, probablemente porque las células que coexpresan receptores son menos capaces de atacar células infectadas o transformadas por virus que han regulado negativamente o perdido una molécula de MHC en comparación con las células NK que coexpresan -receptores de expresión en menor grado. [22] La minimización de la coexpresión, por lo tanto, es importante para montar una defensa eficaz al maximizar la sensibilidad de la respuesta. [22]
Estructura
Estructura genética
El grupo de genes KIR tiene aproximadamente 150 kb y está ubicado en el complejo del receptor de leucocitos (LRC) en el cromosoma humano 19q 13.4. [1] [23] [11] Los genes KIR tienen 9 exones, que están fuertemente correlacionados con los dominios de la proteína del receptor KIR ( dominios líder, D0, D1 y D2, tallo, transmembrana y citosólico). [19] Además, las regiones promotoras de los genes KIR comparten una identidad de secuencia superior al 90%, lo que indica que existe una regulación transcripcional similar de los genes KIR. [19]
La superfamilia de receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas humanas (que comparten una identidad de secuencia del 35-50% y el mismo pliegue que KIR) incluye transcripciones similares a inmunoglobulinas (ILT, también conocidas como receptores similares a inmunoglobulinas leucocitarias (LIR)), Ig asociadas a leucocitos receptores similares a Ig (LAIR), receptores similares a Ig pareados (PIR) y gp49. [3] Además, se ha informado que se han identificado entre 12 y 17 receptores KIR. [3] [22] [11] Había un solo gen ancestral del cual todos los genes del receptor KIR existentes surgieron a través de duplicaciones, recombinaciones y mutaciones, y todos los receptores KIR comparten más del 90% de identidad de secuencia. [19]
Genes
- dos dominios, cola citoplasmática larga: KIR2DL1 , KIR2DL2 , KIR2DL3 , KIR2DL4 , KIR2DL5A , KIR2DL5B ,
- dos dominios, cola citoplasmática corta: KIR2DS1 , KIR2DS2 , KIR2DS3 , KIR2DS4 , KIR2DS5
- tres dominios, cola citoplasmática larga: KIR3DL1 , KIR3DL2 , KIR3DL3
- tres dominios, cola citoplásmica corta: KIR3DS1
Estructura proteica
Los receptores de las células NK se unen directamente a las moléculas del MHC de clase I en la superficie de las células diana. [22] Los receptores similares a las inmunoglobulinas de células asesinas humanas reconocen los dominios α1 y α2 de los antígenos leucocitarios humanos de clase I (HLA-A, -B y –C), que son las versiones humanas de los MHC. [22] [11] La posición 44 en el dominio D1 de los receptores KIR y la posición 80 en HLA-C son importantes para la especificidad de la unión de KIR-HLA. [11]
Diversidad
Diversidad alélica
Todos menos dos genes KIR (KIR2DP1 y KIR3DL3) tienen múltiples alelos, siendo KIR3DL2 y KIR3DL1 los que tienen la mayor cantidad de variaciones (12 y 11, respectivamente). [5] En total, a partir de 2012 había 614 secuencias de nucleótidos KIR conocidas que codificaban 321 proteínas KIR distintas. [22] Además, los receptores inhibidores son más polimórficos que los receptores activadores. [22] La gran mayoría (69%) de las sustituciones en la secuencia de ADN de KIR no son sinónimos y el 31% son sinónimos . [5] La proporción de sustituciones no sinónimas y sinónimas (dN / dS) es mayor que uno por cada KIR y cada dominio de KIR, lo que indica que se está produciendo una selección positiva . [5] Además, los exones 5`, que codifican el péptido líder y los dominios similares a Ig, tienen una mayor proporción de sustituciones no sinónimas que los exones 3`, que codifican el tallo, la región transmembrana y la cola citoplasmática. [5] Esto indica que se está produciendo una selección más fuerte en los exones 5`, que codifica la parte extracelular del KIR que se une al MHC. [5] Por lo tanto, existe evidencia de una fuerte selección en los sitios de unión del ligando KIR, lo cual es consistente con la alta especificidad del sitio de unión del ligando KIR, así como la rápida evolución de las moléculas y virus del MHC de clase I. [5] [22]
Diversidad de genotipos y haplotipos
Los genomas humanos difieren en su cantidad de genes KIR, en su proporción de genes inhibidores versus activadores y en sus variaciones alélicas de cada gen. [9] [24] Como resultado de estas variaciones poligénicas y polimórficas, menos del 2% de los individuos no emparentados tienen el mismo genotipo KIR, y las poblaciones étnicas tienen frecuencias genotípicas KIR ampliamente diferentes. Esta increíble diversidad probablemente refleja la presión de los virus en rápida evolución. [22] Se han clasificado 30 haplotipos distintos, todos los cuales pueden caracterizarse ampliamente por haplotipos del grupo A y del grupo B. [22] El haplotipo del Grupo A tiene un conjunto fijo de genes, que son KIR3DL3, 2L3, 2DP1, 2DL1, 3DP1, 2DL4, 3DL1, 2DS4 y 3DL2. [19] [22] Los haplotipos del grupo B abarcan todos los demás haplotipos y, por lo tanto, tienen un conjunto variable de genes, incluidos varios genes ausentes del grupo A, incluidos KIR2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS5, 2DL2, 2DL5 y 3DS1. [19] [22] Debido a que el grupo B tiene diversidad genética y alélica (en comparación con la diversidad alélica en el grupo A), el grupo B es incluso más diverso que el grupo A. [19] Cuatro genes KIR (2DL4, 3DL2, 3DL3, Y 3DP1) están presentes en casi todos los haplotipos KIR y, como resultado, se conocen como genes marco. La herencia de los haplotipos maternos y paternos da como resultado una mayor diversidad del genotipo KIR individual. [22]
El grupo A solo tiene un receptor KIR activador, mientras que el grupo B contiene muchos receptores KIR activadores y, como resultado, los portadores del haplotipo del grupo B tienen una respuesta más fuerte a las células transformadas e infectadas por virus. [22] Como resultado de las enormes migraciones que los pueblos indígenas de la India, Australia y las Américas hicieron desde África, la activación de los receptores KIR se convirtió en una ventaja para estas poblaciones y, como resultado, estas poblaciones adquirieron la activación de los receptores KIR. [22]
Un estudio de los genotipos de 989 individuos que representan ocho poblaciones distintas encontró 111 genotipos KIR distintos . Los individuos con el genotipo más frecuente, que comprendió el 27% de los individuos estudiados, son homocigotos para el haplotipo del grupo A. [9] Los 110 genotipos KIR restantes encontrados en este estudio son heterocigotos del grupo A y del grupo B u homocigotos del grupo B (que son indistinguibles de los heterocigotos solo por el genotipo). El 41% (46) de los genotipos identificados se encontraron en un solo individuo y el 90% de los individuos tenían los mismos 40 genotipos. [4] Claramente, existe una gran diversidad en los genotipos KIR humanos, lo que permite una rápida evolución en respuesta a los virus que evolucionan rápidamente.
Papel en la enfermedad
Los genotipos que son inhibidores del receptor KIR dominantes probablemente son susceptibles a infecciones y trastornos reproductivos, pero protegen contra enfermedades autoinmunes , mientras que los genotipos activadores dominantes del receptor KIR son probablemente susceptibles a la autoinmunidad pero protegen contra la infección viral y el cáncer. [19] [22] Sin embargo, la relación entre el dominio del genotipo KIR inhibidor vs estimulador es más complicada porque las enfermedades son muy diversas y tienen muchas causas diferentes, y la activación o desactivación inmunológica puede no ser protectora o dañina en todos los aspectos. etapa de la enfermedad. [19] KIR2DS2 o 2DS1, que son receptores de activación, están fuertemente correlacionados con la mayoría de las enfermedades autoinmunes, lo cual es lógico porque los receptores de activación inducen vías de señalización que conducen a la citólisis de las células diana. [19] [22] Otro receptor de activación, KIR3DS1, protege contra la infección por el virus de la hepatitis C, se relaciona con una desaceleración de la progresión del SIDA y se relaciona con el cáncer de cuello uterino , que se asocia con una cepa distinta del VPH . [19] [22] Es probable que KIR3DS1 se relacione con el cáncer de cuello uterino a pesar de su naturaleza estimulante porque los tumores de cuello uterino generalmente se asocian con inflamación localizada. [19]
Como objetivo de las drogas
1-7F9 es un anticuerpo monoclonal humano que se une a KIR2DL1 / 2L3. [25] Muy similar Lirilumab está destinado al tratamiento de cánceres, por ejemplo, leucemia. [26] [27]
Ver también
- Receptores de tipo inmunoglobulina leucocitaria
- NK-92 , una línea celular asesina natural que no expresa KIR
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- ^ Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo de USAN - Lirilumab , Asociación Médica Estadounidense .
enlaces externos
- http://www.KIRtyping.info
- El grupo de genes KIR, biblioteca de los NIH, PDF
- receptor + tipo + inmunoglobulina + célula + asesina en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. encabezados de temas médicos (MeSH)