La transformación maligna es el proceso por el cual las células adquieren las propiedades del cáncer . Esto puede ocurrir como un proceso primario en el tejido normal, o secundariamente como la degeneración maligna de un tumor benigno previamente existente .
Causas
Hay muchas causas de transformación maligna primaria o tumorigénesis . La mayoría de los cánceres humanos en los Estados Unidos son causados por factores externos, y estos factores se pueden evitar en gran medida. [1] [2] [3] Doll y Peto resumieron estos factores en 1981, [1] y todavía se consideraban válidos en 2015. [2] Estos factores se enumeran en la tabla.
Factor | Porcentaje estimado de muertes por cáncer |
---|---|
Dieta | 35 |
Tabaco | 30 |
Infección | 10 |
Comportamiento sexual y reproductivo a | 7 |
Ocupación | 4 |
Alcohol | 3 |
Luz solar (UV) | 3 |
Contaminación | 2 |
Medicamentos y procedimientos médicos. | 1 |
Aditivos alimentarios | <1 |
Productos industriales | <1 |
a Los comportamientos reproductivos y sexuales incluyen: número de parejas; edad de la primera menstruación; cero versus uno o más nacidos vivos
Dieta y cáncer de colon
El cáncer de colon proporciona un ejemplo de los mecanismos por los cuales la dieta, el factor principal enumerado en la tabla, es un factor externo en el cáncer. La dieta occidental de los afroamericanos en los Estados Unidos está asociada con una tasa anual de cáncer de colon de 65 por cada 100,000 personas, mientras que la dieta alta en fibra / baja en grasas de los nativos africanos rurales en Sudáfrica se asocia con una tasa anual de cáncer de colon de <5 por 100.000. [4] Alimentar a los nativos africanos con la dieta occidental durante dos semanas aumentó sus ácidos biliares secundarios, incluido el ácido desoxicólico cancerígeno , [5] en un 400%, y también cambió la microbiota colónica. [4] La evidencia revisada por Sun y Kato [6] indica que las diferencias en la microbiota colónica humana juegan un papel importante en la progresión del cáncer de colon.
Dieta y cáncer de pulmón
Un segundo ejemplo, que relaciona un componente dietético con un cáncer, lo ilustra el cáncer de pulmón. Se realizaron dos grandes estudios basados en la población, uno en Italia y otro en los Estados Unidos. [7] En Italia, la población de estudio consistió en dos cohortes: la primera, 1721 individuos diagnosticados con cáncer de pulmón y sin enfermedad grave, y el segundo, 1918 individuos de control sin antecedentes de cáncer de pulmón o enfermedades avanzadas. Todas las personas completaron un cuestionario de frecuencia de alimentos que incluía el consumo de nueces, avellanas, almendras y cacahuetes, e indicaron el estado de tabaquismo. En los Estados Unidos, se preguntó a 495,785 miembros de AARP sobre el consumo de maní, nueces, semillas u otros frutos secos, además de otros alimentos y el estatus de fumador. En este estudio de EE. UU. Se identificaron 18.533 casos incidentes de cáncer de pulmón durante hasta 16 años de seguimiento. En general, las personas en el quintil más alto de frecuencia de consumo de nueces tenían un 26% menos de riesgo de cáncer de pulmón en el estudio italiano y un 14% menos de riesgo de cáncer de pulmón en el estudio de EE. UU. Se obtuvieron resultados similares entre individuos que eran fumadores.
Debido al tabaco
Los compuestos químicos más importantes del tabaco ahumado que son cancerígenos son los que producen daño en el ADN, ya que ese daño parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [8] Cunningham y col. [9] combinó el peso en microgramos del compuesto en el humo de un cigarrillo con el efecto genotóxico conocido por microgramo para identificar los compuestos más cancerígenos en el humo del cigarrillo. Estos compuestos y sus efectos genotóxicos se enumeran en el artículo Cigarrillo . Los tres compuestos principales son acroleína , formaldehído y acrilonitrilo , todos carcinógenos conocidos .
Debido a una infección
Virus
En 2002, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de las Organizaciones Mundiales de la Salud [10] estimó que el 11,9% de los cánceres humanos son causados por uno de los siete virus (consulte la tabla general de Oncovirus ). Estos son el virus de Epstein-Barr (EBV o HHV4); Virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8); Virus de la hepatitis B y de la hepatitis C (VHB y VHC); Virus linfotrófico T humano 1 (HTLV-1); Poliomavirus de células de Merkel (MCPyV); y un grupo de virus del papiloma humano alfa (VPH). [11]
Bacterias
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
En 1995, la evidencia epidemiológica indicó que la infección por Helicobacter pylori aumenta el riesgo de carcinoma gástrico. [12] Más recientemente, la evidencia experimental mostró que la infección con cepas bacterianas positivas para Helicobacter pylori cagA da como resultado grados severos de inflamación y daño oxidativo del ADN, lo que conduce a la progresión al cáncer gástrico. [13]
Otras funciones bacterianas en la carcinogénesis
Perera et al. [14] se refirió a una serie de artículos que apuntan al papel de las bacterias en otros cánceres. Señalaron estudios únicos sobre el papel de Chlamydia trachomatis en el cáncer de cuello uterino, Salmonella typhi en el cáncer de vesícula biliar y tanto Bacteroides fragilis como Fusobacterium nucleatum en el cáncer de colon. Meurman ha resumido recientemente la evidencia que conecta la microbiota oral con la carcinogénesis. [15] Aunque sugerentes, estos estudios necesitan una mayor confirmación.
Factores subyacentes comunes en el cáncer
Mutaciones
Un rasgo común subyacente en los cánceres es la mutación genética, adquirida por herencia o, más comúnmente, por mutaciones en el ADN somático a lo largo del tiempo. Las mutaciones que se consideran importantes en los cánceres son las que alteran los genes que codifican proteínas (el exoma ). Como Vogelstein et al. señalan que un tumor típico contiene de dos a ocho mutaciones del "gen conductor" del exoma, y un mayor número de mutaciones del exoma que son "pasajeras" que no confieren ninguna ventaja de crecimiento selectivo. [dieciséis]
Los cánceres también generalmente tienen inestabilidad del genoma , que incluye una alta frecuencia de mutaciones en el ADN no codificante que constituye aproximadamente el 98% del genoma humano. El número medio de mutaciones en la secuencia de ADN en todo el genoma del tejido del cáncer de mama es de unas 20.000. [17] En un melanoma promedio (donde los melanomas tienen una mayor frecuencia de mutación del exoma [16] ), el número total de mutaciones en la secuencia de ADN es de aproximadamente 80.000. [18]
Alteraciones epigenéticas
Silenciamiento de la transcripción
Un segundo aspecto común subyacente en los cánceres es la regulación epigenética alterada de la transcripción . En los cánceres, la pérdida de expresión génica se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por silenciamiento de la transcripción epigenética (provocada, por ejemplo, por la hipermetilación del promotor de islas CpG ) que por mutaciones. Como Vogelstein et al. [16] señalan que, en un cáncer colorrectal, por lo general hay alrededor de 3 a 6 mutaciones del conductor y 33 a 66 mutaciones del autoestopista o pasajero. [16] En contraste, la frecuencia de alteraciones epigenéticas es mucho mayor. En los tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, hay alrededor de 600 a 800 islas CpG fuertemente metiladas en promotores de genes en los tumores, mientras que las islas CpG correspondientes no están metiladas en la mucosa adyacente. [19] [20] [21] Tal metilación apaga la expresión de un gen tan completamente como lo haría una mutación. Alrededor del 60 al 70% de los genes humanos tienen una isla CpG en su región promotora. [22] [23] En los cánceres de colon, además de los genes hipermetilados, varios cientos de otros genes tienen promotores hipometilados (submetilados), lo que provoca que estos genes se activen cuando normalmente estarían desactivados. [21]
Silenciamiento postranscripcional
Las alteraciones epigenéticas también las lleva a cabo otro importante elemento regulador, el de los microARN (miARN). En los mamíferos, estas pequeñas moléculas de ARN no codificantes regulan aproximadamente el 60% de la actividad transcripcional de los genes que codifican proteínas. [24] El silenciamiento epigenético o la sobreexpresión epigenética de genes de miARN, causada por la metilación aberrante del ADN de las regiones promotoras que controlan su expresión, es un evento frecuente en las células cancerosas. Se encontró que casi un tercio de los promotores de miARN activos en células mamarias normales estaban hipermetilados en células de cáncer de mama, y esa es una proporción varias veces mayor de promotores con metilación alterada que la que se observa habitualmente para los genes que codifican proteínas. [25] Otros promotores de microARN están hipometilados en los cánceres de mama y, como resultado, estos microARN se sobreexpresan. Varios de estos microARN sobreexpresados tienen una influencia importante en la progresión al cáncer de mama. BRCA1 normalmente se expresa en las células de la mama y otros tejidos, donde ayuda a reparar el ADN dañado o destruye las células si el ADN no se puede reparar. [26] BRCA1 participa en la reparación del daño cromosómico con un papel importante en la reparación sin errores de roturas de doble cadena del ADN. [27] La expresión de BRCA1 está reducida o es indetectable en la mayoría de los cánceres de mama ductales de grado alto. [28] Solo alrededor del 3 al 8% de todas las mujeres con cáncer de mama son portadoras de una mutación en BRCA1 o BRCA2. [29] La hipermetilación del promotor BRCA1 estuvo presente sólo en 13% de los carcinomas de mama primarios no seleccionados. [30] Sin embargo, se encontró que los cánceres de mama tienen un aumento promedio de aproximadamente 100 veces en miR-182, en comparación con el tejido mamario normal. [31] En las líneas celulares de cáncer de mama, existe una correlación inversa de los niveles de proteína BRCA1 con la expresión de miR-182. [32] Por lo tanto, parece que gran parte de la reducción o ausencia de BRCA1 en los cánceres de mama ductales de alto grado puede deberse a miR-182 sobreexpresado. Además de miR-182, un par de microARN casi idénticos, miR-146a y miR-146b-5p, también reprimen la expresión de BRCA1. Estos dos microARN se sobreexpresan en tumores triple negativos y su sobreexpresión da como resultado la inactivación de BRCA1. [33] Por lo tanto, miR-146a y / o miR-146b-5p también pueden contribuir a reducir la expresión de BRCA1 en estos cánceres de mama triple negativos.
La regulación postranscripcional por microARN se produce a través del silenciamiento traduccional del ARNm diana o mediante la degradación del ARNm diana, mediante unión complementaria, principalmente a secuencias específicas en las tres regiones primarias no traducidas del ARNm del gen diana. [34] El mecanismo de silenciamiento o degradación traduccional del ARNm diana se implementa a través del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC).
Silenciamiento de genes de reparación de ADN
El silenciamiento de un gen de reparación del ADN por hipermetilación u otra alteración epigenética parece ser un paso frecuente en la progresión hacia el cáncer. Como se resume en una revisión, [ cita requerida ] la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40% -90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los de cerebro cánceres. Además, la hipermetilación del promotor de los genes de reparación del ADN LIG4 , NEIL1 , ATM , MLH1 o FANCB ocurre con frecuencias entre 33% y 82% en uno o más de los cánceres de cabeza y cuello , cánceres de pulmón de células no pequeñas o cánceres de pulmón de células no pequeñas. carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón . Además, el artículo helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner indica que el gen de reparación del ADN WRN tiene un promotor que a menudo está hipermetilado en una variedad de cánceres, con hipermetilación de WRN que ocurre en el 11% al 38% de los casos de cáncer colorrectal , cabeza y cuello , estómago , próstata , cánceres de mama , tiroides , linfoma no Hodgkin , condrosarcoma y osteosarcoma .
Tal silenciamiento probablemente actúa de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predispone a la célula y sus descendientes a la progresión al cáncer. [35] Otra revisión [36] señala que cuando un gen necesario para la reparación del ADN se silencia epigenéticamente, la reparación del ADN tiende a ser deficiente y se pueden acumular daños en el ADN. Un mayor daño al ADN puede provocar un aumento de errores durante la síntesis de ADN, lo que lleva a mutaciones que dan lugar al cáncer.
Inducido por metales pesados
Los metales pesados cadmio , arsénico y níquel son cancerígenos cuando están presentes por encima de ciertos niveles. [37] [38] [39] [40]
Se sabe que el cadmio es cancerígeno, posiblemente debido a la reducción de la reparación del ADN. Lei y col. [41] evaluó cinco genes de reparación del ADN en ratas después de la exposición de las ratas a niveles bajos de cadmio. Descubrieron que el cadmio causaba la represión de tres de los genes de reparación del ADN: XRCC1 necesario para la reparación de la escisión de la base , OGG1 necesario para la reparación de la escisión de la base y ERCC1 necesario para la reparación de la escisión de los nucleótidos . La represión de estos genes no se debió a la metilación de sus promotores.
La carcinogenicidad del arsénico fue revisada por Bhattacharjee et al. [39] Resumieron el papel del arsénico y sus metabolitos en la generación de estrés oxidativo, lo que resulta en daño al ADN. Además de causar daño al ADN, el arsénico también causa la represión de varias enzimas de reparación del ADN tanto en la vía de reparación por escisión de bases como en la vía de reparación por escisión de nucleótidos . Bhattacharjee y col. revisó además el papel del arsénico en causar disfunción de los telómeros, detención mitótica, apoptosis defectuosa, así como alteración de la metilación del promotor y la expresión de miARN. Cada una de estas alteraciones podría contribuir a la carcinogénesis inducida por arsénico.
Los compuestos de níquel son cancerígenos y la exposición ocupacional al níquel se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y nasal. [42] Los compuestos de níquel exhiben una débil actividad mutagénica, pero alteran considerablemente el panorama transcripcional del ADN de los individuos expuestos. [42] Arita y col. [42] examinaron las células mononucleares de sangre periférica de ocho trabajadores de refinerías de níquel y diez trabajadores no expuestos. Encontraron 2756 genes expresados diferencialmente con 770 genes regulados positivamente y 1986 genes regulados negativamente. Los genes de reparación del ADN estaban significativamente sobrerrepresentados entre los genes expresados diferencialmente, con 29 genes de reparación del ADN reprimidos en los trabajadores de la refinería de níquel y dos sobreexpresados. Las alteraciones en la expresión de genes parecen deberse a alteraciones epigenéticas de histonas, metilaciones de promotores de genes e hipermetilación de al menos microARN miR-152. [40] [43]
Signos clínicos
La transformación maligna de células en un tumor benigno puede detectarse mediante examen patológico de tejidos. A menudo, los signos y síntomas clínicos sugieren un tumor maligno. El médico, durante el examen de la historia clínica , puede encontrar que ha habido cambios en el tamaño o la sensación del paciente y, tras un examen directo, que ha habido un cambio en la propia lesión .
Se pueden realizar evaluaciones de riesgo y son conocidas para ciertos tipos de tumores benignos que se sabe que experimentan una transformación maligna. Uno de los ejemplos más conocidos de este fenómeno es la progresión de un nevo a melanoma .
Ver también
- Transformación abortiva
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