En enzimología , una quinurenina 3-monooxigenasa ( EC 1.14.13.9 ) es una enzima que cataliza la reacción química
quinurenina 3-monooxigenasa | ||||||||
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![]() Estructura del dímero de quinurenina 3-monooxigenasa, generado a partir de 4J34. [1] Un monómero se muestra en formato de dibujos animados (cian) y el segundo monómero se muestra en formato de cinta (verde). Las regiones enlazadoras flexibles (residuos 96-104) están coloreadas de rojo. El dinucleótido de flavina y adenina (FAD) se muestra como esferas codificadas por colores según el tipo de átomo. | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.13.9 | |||||||
No CAS. | 9029-61-2 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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La quinurenina 3-monooxigenasa es el producto de expresión del KMO (gen) . El nombre sistemático de esta clase de enzimas es L- quinurenina, NADPH: oxidorreductasa de oxígeno (3-hidroxilante) . Otros nombres de uso común incluyen quinurenina 3-hidroxilasa , quinurenina hidroxilasa y L -quinurenina-3-hidroxilasa . Participa en el metabolismo del triptófano a través de la vía catabólica de quinurenina . Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre donantes apareados, con O 2 como oxidante. La quinurenina 3-monooxigenasa cataliza la inserción de oxígeno molecular en el anillo aromático de quinurenina para producir 3-hidroxi- L -quinurenina. [2] Emplea un cofactor , FAD . La quinurenina 3-monooxigenasa sirve como un punto de ramificación importante en la vía de la quinurenina y, como resultado, es una diana farmacológica atractiva para enfermedades inmunológicas , neurodegenerativas y neuroinflamatorias . [3] Actualmente, la mayoría de las investigaciones sobre la enzima quinurenina 3-monooxigenasa se han centrado principalmente en modelos de rata [4] y en levadura , [5] que han demostrado tener una alta homología de secuencia con la proteína quinurenina 3-monooxigenasa humana . Los estudios han demostrado los efectos beneficiosos de la inhibición enzimática en estos sitios activos eucariotas de la cinurenina 3-monooxigenasa, lo que convierte a esta enzima en un objetivo atractivo para el diseño de fármacos humanos. [3] [5]
Estructura
La quinurenina 3-monooxigenasa es un dímero que contiene subunidades asimétricas [5] y tiene un dominio de unión a FAD como grupo protésico. [3] La quinurenina 3-monooxigenasa contiene una región enlazadora involucrada en la unión del sustrato después de una segunda hebra de una hoja β antiparalela , un dominio de hoja β antiparalela de seis hebras y una hélice α en el extremo carboxi-terminal. [5] El extremo C hidrófobo actúa como dominio de anclaje mitocondrial y participa en la actividad enzimática. [6]
Sitio activo
Si bien ninguna literatura científica informa una imagen de cristal de un complejo de quinurenina 3-monooxigenasa con L -quinurenina, los estudios estructurales de la enzima en levadura cocristalizada con UPF 648 revelan cómo el cofactor FAD y el sustrato están unidos en el sitio activo. [1] Las similitudes químicas entre UPF 648 y L- quinurenina sugieren que el sustrato se une adyacente al Re -face de la flavoproteína. Se cree que un bucle que contiene los residuos Pro 321 -Gln 325 es el sitio de unión al oxígeno por encima del lado del grupo protésico FAD. [5]
Cada monómero contiene una bolsa hidrófoba conservada (residuos Leu 221 , Met 230 , Ile 232 , Leu 234 , Phe 246 , Pro 321 , Phe 322 ) colocada alrededor del resto aromático de benceno del sustrato. [5] Un residuo polar Gln 325 conservado también está involucrado en el enlace de hidrógeno en el grupo carbonilo de L -quinurenina, así como en el hidrógeno en el átomo de FAD N3. [1] Arg 83 y Tyr 97 también forman contactos polares con el carboxilato en el resto de aminoácidos del sustrato. [7]
Mecanismo
La quinurenina-3-monooxigenasa cataliza la hidroxilación de L- quinurenina a 3-hidroxi- L -quinurenina con interconversión concomitante de NADPH a NADP + . El mecanismo de reacción no se conoce por completo, pero se cree que sigue mecanismos relacionados con las monooxigenasas dependientes de flavina . [8] Después de que la L- quinurenina se une, NADPH reduce FAD y se va como NADP + . Luego, el oxígeno se une y crea un intermedio de hidroperóxido de L -quinurenina-FAD. [5] [9] Este intermedio es la fuente electrófila para la reacción de hidroxilación, produciendo una forma cetimina primaria del producto y el C4a-hidroxi-FAD. [10] La tautomerización produce 3-hidroxi- L -quinurenina en complejo con la enzima (E Fl HOH-P). La disociación de 3-hidroxi- L -quinurenina y H 2 O conduce a la enzima libre (E Fl ox ).
Función biológica
La quinurenina 3-monooxigenasa cataliza la conversión de L- quinurenina en 3-hidroxi- L -quinurenina, un importante metabolito bioactivo en la vía de la quinurenina . La vía de la quinurenina es responsable de más del 95% de la degradación oxidativa del triptófano . [11] La L- quinurenina es un importante punto de ramificación de esta vía metabólica, y se convierte en la neurotoxina 3-hidroxi- L -quinurenina a través de la quinurenina 3-monooxigenasa, el neuroprotector ácido cinurenico a través de quinurenina amino transferasas o ácido antranílico por la quinureninasa . [12]
La quinurenina 3-monooxigenasa regula la producción aguas abajo de ácido quinolínico , que puede generar radicales libres reactivos [13] y activa el subtipo NMDA de receptores de glutamato, produciendo lesiones excitotóxicas en el sistema nervioso central de los mamíferos. [14] [15] El ácido quinolínico también es el bioprecursor de NAD + . [12]
La inhibición de la quinurenina 3-monooxigenasa conduce a un aumento del ácido quinurénico en la vía de la quinurenina. Este metabolito funciona como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina α7 y como antagonista en el sitio de glicina del receptor NMDA. [16] Como resultado, la regulación en la enzima quinurenina 3-monooxigenasa determina el potencial neurotóxico y neuroprotector de la vía de la quinurenina.
Relevancia de la enfermedad
La quinurenina 3-monooxigenasa es un objetivo farmacológico atractivo para varias enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, especialmente la enfermedad de Huntington , Alzheimer y Parkinson . La administración de inhibidores enzimáticos potentes ha demostrado resultados farmacológicos prometedores. [3] [5] Específicamente, se ha demostrado que la eliminación genética de la enzima quinurenina 3-monooxigenasa suprime la toxicidad de la proteína huntingtina en modelos de levadura [17] y Drosophila [18] de la enfermedad de Huntington.
La deficiencia de quinurenina 3-monooxigenasa, que puede ser causada por polimorfismos genéticos , citocinas o ambos, [19] conduce a una acumulación de quinurenina y a un cambio en la vía metabólica del triptófano hacia el ácido cinurénico y el ácido antranílico . Investigaciones recientes sugieren que las concentraciones hiperfisiológicas de quinurenina en pacientes con deficiencia de quinurenina 3-monooxigenasa dan como resultado un cambio hacia la producción de ácido quinurénico, que se cree que está relacionado con los déficits cognitivos en la búsqueda predictiva y la memoria de trabajo visuoespacial . [20] La deficiencia de quinurenina-3-monooxigenasa se asocia con trastornos del cerebro (por ejemplo , esquizofrenia , trastornos de tics ) y del hígado. [21] [22] [23] [24] [25]
Referencias
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