La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso. Puede iniciarse en respuesta a una variedad de señales, que incluyen infección, lesión cerebral traumática , [1] metabolitos tóxicos o autoinmunidad. [2] En el sistema nervioso central (SNC), incluidos el cerebro y la médula espinal , la microglía son las células inmunitarias innatas residentes que se activan en respuesta a estas señales. [2] El SNC es típicamente un sitio privilegiado desde el punto de vista inmunológico porque las células inmunitarias periféricas generalmente están bloqueadas por la barrera hematoencefálica.(BBB), una estructura especializada compuesta por astrocitos y células endoteliales. [3] Sin embargo, las células inmunitarias periféricas circulantes pueden superar una BHE comprometida y encontrar neuronas y células gliales que expresan moléculas del complejo principal de histocompatibilidad , perpetuando la respuesta inmunitaria. [4] Aunque la respuesta se inicia para proteger el sistema nervioso central del agente infeccioso, el efecto puede ser tóxico y una inflamación generalizada, así como una mayor migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [2]
Causas
La neuroinflamación se considera una inflamación crónica del sistema nervioso central , a diferencia de la aguda . [5] La inflamación aguda generalmente sigue inmediatamente a una lesión en el sistema nervioso central y se caracteriza por moléculas inflamatorias, activación de células endoteliales , depósito de plaquetas y edema tisular . [6] La inflamación crónica es la activación sostenida de las células gliales y el reclutamiento de otras células inmunitarias en el cerebro. Es una inflamación crónica que se asocia típicamente con enfermedades neurodegenerativas . Las causas comunes de neuroinflamación crónica incluyen:
- Metabolitos tóxicos
- Autoinmunidad
- Envejecimiento
- Microbios
- Virus
- Lesión cerebral traumática
- Lesión de la médula espinal
- La contaminación del aire
- Humo pasivo
Respuesta neuroinmune
Células gliales
Las microglías se reconocen como las células inmunitarias innatas del sistema nervioso central . [2] La microglía examina activamente su entorno y cambia su morfología celular de manera significativa en respuesta a la lesión neural. [7] La inflamación aguda en el cerebro se caracteriza típicamente por una rápida activación de la microglía. [5] Durante este período, no hay una respuesta inmunitaria periférica. Sin embargo, con el tiempo, la inflamación crónica provoca la degradación de los tejidos y de la barrera hematoencefálica. Durante este tiempo, la microglía genera especies reactivas de oxígeno y libera señales para reclutar células inmunes periféricas para una respuesta inflamatoria. [7]
Los astrocitos son células gliales que son las células más abundantes del cerebro. Participan en el mantenimiento y soporte de las neuronas y constituyen un componente importante de la barrera hematoencefálica. Después de un daño al cerebro, como una lesión cerebral traumática, los astrocitos pueden activarse en respuesta a las señales liberadas por las neuronas lesionadas o la microglía activada. [6] [1] Una vez activados, los astrocitos pueden liberar varios factores de crecimiento y sufrir cambios morfológicos. Por ejemplo, después de una lesión, los astrocitos forman la cicatriz glial compuesta por una matriz de proteoglicanos que dificulta la regeneración axonal . [6] Sin embargo, estudios más recientes revelaron que la cicatriz de la glía no es perjudicial sino beneficiosa para la regeneración axonal. [8]
Citoquinas
Las citocinas son una clase de proteínas que regulan la inflamación , la señalización celular y varios procesos celulares como el crecimiento y la supervivencia. [9] Las quimiocinas son un subconjunto de citocinas que regulan la migración celular , como atraer células inmunes a un sitio de infección o lesión. [9] Varios tipos de células en el cerebro pueden producir citocinas y quimiocinas como microglia, astrocitos, células endoteliales y otras células gliales. Fisiológicamente, las quimiocinas y citocinas funcionan como neuromoduladores que regulan la inflamación y el desarrollo. En el cerebro sano, las células secretan citocinas para producir un entorno inflamatorio local para reclutar microglia y eliminar la infección o lesión. Sin embargo, en la neuroinflamación, las células pueden tener una liberación sostenida de citocinas y quimiocinas que pueden comprometer la barrera hematoencefálica. [10] Las células inmunitarias periféricas son llamadas al sitio de la lesión a través de estas citocinas y ahora pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica comprometida hacia el cerebro. Las citocinas comunes producidas en respuesta a una lesión cerebral incluyen: interleucina-6 (IL-6), que se produce durante la astrogliosis , e interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que puede inducir citotoxicidad . Aunque las citocinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular secundario, son necesarias para reparar el tejido dañado. [11] Por ejemplo, el TNF-α causa neurotoxicidad en las primeras etapas de la neuroinflamación, pero contribuye al crecimiento tisular en las etapas posteriores de la inflamación.
Respuesta inmunitaria periférica
La barrera hematoencefálica es una estructura compuesta por células endoteliales y astrocitos que forma una barrera entre el cerebro y la sangre circulante. Fisiológicamente, esto permite proteger al cerebro de moléculas y células potencialmente tóxicas en la sangre. Los astrocitos forman uniones estrechas y, por lo tanto, pueden regular estrictamente lo que puede atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el espacio intersticial . [6] Después de una lesión y la liberación sostenida de factores inflamatorios como las quimiocinas, la barrera hematoencefálica puede verse comprometida, volviéndose permeable a los componentes sanguíneos circulantes y las células inmunitarias periféricas. Las células involucradas en las respuestas inmunes innatas y adaptativas, como los macrófagos , las células T y las células B , pueden ingresar al cerebro. Esto exacerba el entorno inflamatorio del cerebro y contribuye a la neuroinflamación y neurodegeneración crónicas.
Lesión cerebral traumática
La lesión cerebral traumática (TBI) es un trauma cerebral causado por una fuerza significativa en la cabeza. [6] Después de una LCT, existen mecanismos tanto reparadores como degenerativos que conducen a un entorno inflamatorio. A los pocos minutos de la lesión, se liberan citocinas proinflamatorias. La citocina proinflamatoria Il-1β es una de esas citocinas que exacerba el daño tisular causado por TBI. La LCT puede causar un daño significativo a componentes vitales del cerebro, incluida la barrera hematoencefálica . Il-1β causa fragmentación del ADN y apoptosis , y junto con TNF-α puede causar daño a la barrera hematoencefálica e infiltración de leucocitos . (). Se ha encontrado una mayor densidad de células inmunes activadas en el cerebro humano después de una conmoción cerebral. [1]
Lesión de la médula espinal
La lesión de la médula espinal (SCI) se puede dividir en tres fases separadas. La fase primaria o aguda ocurre de segundos a minutos después de la lesión, la fase secundaria ocurre de minutos a semanas después de la lesión y la fase crónica ocurre de meses a años después de la lesión. [12] Una LME primaria es causada por compresión o transección de la médula espinal, lo que lleva a excitotoxicidad del glutamato, desequilibrios de los iones de sodio y calcio y daño de los radicales libres. [13] La neurodegeneración a través de la apoptosis y la desmielinización de las células neuronales provoca inflamación en el sitio de la lesión. [12] Esto conduce a una SCI secundaria, cuyos síntomas incluyen edema, cavitación del parénquima espinal, gliosis reactiva y pérdida de función potencialmente permanente. [12]
Durante la respuesta inflamatoria inducida por SCI, varias citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina 1β (IL-1β), la óxido nítrico sintasa inducible ( iNOS ), el interferón-γ (IFN-γ), la IL-6 , la IL-23 y el factor de necrosis tumoral Se secretan α (TNFα), que activan la microglía local y atraen diversas células inmunitarias, como los macrófagos naturales derivados de la médula ósea . [14] Estos macrófagos y microglia activados juegan un papel en la patogénesis de la LME.
Tras la infiltración del epicentro del sitio de la lesión, los macrófagos sufrirán un cambio de fenotipo de un fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1. El fenotipo M2 está asociado con factores antiinflamatorios como IL-10 , IL-4 e IL-13 y contribuye a la cicatrización de heridas y reparación de tejidos. Sin embargo, el fenotipo similar a M1 está asociado con citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que contribuyen a un mayor daño e inflamación. [15] Se ha demostrado que factores como los restos de mielina , que se forman por la lesión en el sitio del daño, inducen el cambio de fenotipo de M2 a M1. [16] Una población disminuida de macrófagos M2 y una población aumentada de macrófagos M1 se asocia con inflamación crónica. [16] La inflamación a corto plazo es importante para eliminar los restos celulares del sitio de la lesión, pero es esta inflamación crónica a largo plazo la que conducirá a una mayor muerte celular y daño que irradia desde el sitio de la lesión. [17]
Envejecimiento
El envejecimiento se asocia a menudo con un deterioro cognitivo y una mayor propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Alzheimer . [18] Los marcadores inflamatorios elevados parecían acelerar el proceso de envejecimiento cerebral [19] Solo en el cerebro envejecido, sin ninguna enfermedad evidente, hay niveles crónicamente elevados de citocinas proinflamatorias y niveles reducidos de citocinas antiinflamatorias. El desequilibrio homeostático entre las citocinas antiinflamatorias y proinflamatorias en el envejecimiento es un factor que aumenta el riesgo de enfermedad neurodegenerativa. Además, hay un mayor número de microglia activada en cerebros envejecidos, que tienen una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II), adaptador de unión a calcio ionizado-1 (IBA1), CD86 , antígeno de macrófago ED1, CD4 y antígeno común de leucocitos . [20] Estas microglías activadas disminuyen la capacidad de las neuronas de sufrir potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo y, por lo tanto, reducen la capacidad de formar recuerdos. [21]
Papel en la enfermedad neurodegenerativa
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha caracterizado históricamente por dos características principales: ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide . [22] Los ovillos neurofibrilares son agregados insolubles de proteínas tau y las placas de beta amiloide son depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide. El pensamiento actual en la patología de la EA va más allá de estos dos sellos típicos para sugerir que una parte significativa de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer se debe a la neuroinflamación. [22] [23] La microglía activada se observa en abundancia en los cerebros con EA post-mortem. El pensamiento actual es que la microglía inflamatoria activada por citocinas no puede fagocitar la beta amiloide , lo que puede contribuir a la acumulación de placa en lugar de a la eliminación. [24] Además, la citocina inflamatoria IL-1β se regula al alza en la EA y se asocia con disminuciones de sinaptofisina y la consiguiente pérdida sináptica. Otra evidencia de que la inflamación está asociada con la progresión de la enfermedad en la EA es que las personas que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con regularidad se han asociado con una disminución de la EA en el futuro. [ cita requerida ] Los marcadores inflamatorios elevados mostraron una asociación con el envejecimiento cerebral acelerado, lo que podría explicar el vínculo con la neurodegeneración en las regiones del cerebro relacionadas con la EA. [19]
enfermedad de Parkinson
La principal hipótesis de la progresión de la enfermedad de Parkinson incluye la neuroinflamación como componente principal. [25] Esta hipótesis estipula que la Etapa 1 de la enfermedad de Parkinson comienza en el intestino , como lo demuestra una gran cantidad de casos que comienzan con estreñimiento [ cita requerida ] . La respuesta inflamatoria en el intestino puede desempeñar un papel [ cita requerida ] en la agregación y el plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína (α-Syn), una característica de la patología de la enfermedad de Parkinson . Si existe un equilibrio entre las bacterias buenas y las malas en el intestino, las bacterias pueden permanecer contenidas en el intestino. Sin embargo, la disbiosis de bacterias buenas y malas puede causar un intestino "permeable", creando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta ayuda al mal plegado y la transferencia de α-Syn a través de las neuronas, a medida que la proteína se abre camino hacia el SNC. [ cita requerida ] El tronco encefálico es vulnerable a la inflamación, lo que explicaría la Etapa 2, incluidos los trastornos del sueño y la depresión . En la etapa 3 de la hipótesis, la inflamación afecta a la sustancia negra , las células cerebrales productoras de dopamina , comenzando los déficits motores característicos de la enfermedad de Parkinson. La etapa 4 de la enfermedad de Parkinson incluye déficits causados por la inflamación en regiones clave del cerebro que regulan la función ejecutiva y la memoria . Como evidencia que apoya esta hipótesis, los pacientes en la Etapa 3 (déficits motores) que no experimentan déficits cognitivos ya muestran que existe neuroinflamación de la corteza . Esto sugiere que la neuroinflamación puede ser un precursor de los déficits observados en la enfermedad de Parkinson. [25]
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica discapacitante más común de los adultos jóvenes. [26] Se caracteriza por desmielinización y neurodegeneración , que contribuyen a los síntomas comunes de déficit cognitivo, debilidad de las extremidades y fatiga. [27] En la esclerosis múltiple, las citocinas inflamatorias alteran la barrera hematoencefálica y permiten la migración de células inmunitarias periféricas al sistema nervioso central . Cuando han migrado al sistema nervioso central , las células B y las células plasmáticas producen anticuerpos contra la vaina de mielina que aísla las neuronas, degradando la mielina y enlenteciendo la conducción en las neuronas. Además, las células T pueden entrar a través de la barrera hematoencefálica, ser activadas por células presentadoras de antígenos locales y atacar la vaina de mielina. Esto tiene el mismo efecto de degradar la mielina y ralentizar la conducción. Como en otras enfermedades neurodegenerativas, la microglía activada produce citocinas inflamatorias que contribuyen a la inflamación generalizada. Se ha demostrado que la inhibición de la microglía disminuye la gravedad de la esclerosis múltiple. [25]
Papel como diana terapéutica
Terapia de drogas
Debido a que la neuroinflamación se ha asociado con una variedad de enfermedades neurodegenerativas, existe un interés creciente por determinar si la reducción de la inflamación revertirá la neurodegeneración . La inhibición de citocinas inflamatorias , como IL-1β , disminuye la pérdida neuronal observada en enfermedades neurodegenerativas. Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple incluyen interferón-B, acetato de glatiramer y mitoxantrona, que funcionan reduciendo o inhibiendo la activación de las células T , pero tienen el efecto secundario de la inmunosupresión sistémica [28]. En la enfermedad de Alzheimer, el uso de antiinflamatorios no esteroideos Los medicamentos disminuyen el riesgo de desarrollar la enfermedad. Los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen AINE y glucocorticoides. Los AINE funcionan bloqueando la conversión de prostaglandina H2 en otras prostaglandinas (PG) y tromboxano (TX). Las prostoglandinas y el tromboxano actúan como mediadores inflamatorios y aumentan la permeabilidad microvascular.
Ejercicio
El ejercicio es un mecanismo prometedor de prevención y tratamiento de diversas enfermedades caracterizadas por neuroinflamación. [20] El ejercicio aeróbico se usa ampliamente para reducir la inflamación en la periferia. Se ha demostrado que el ejercicio disminuye la proliferación de microglía en el cerebro, disminuye la expresión del hipocampo de genes relacionados con la inmunidad y reduce la expresión de citocinas inflamatorias como el TNF-α .
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