La descarboxilasa de glutamato o descarboxilasa de ácido glutámico ( GAD ) es una enzima que cataliza la descarboxilación de glutamato a GABA y CO 2 . GAD utiliza PLP como cofactor . La reacción procede de la siguiente manera:
glutamato descarboxilasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.1.1.15 | |||||||
No CAS. | Los 9024-58-2m | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Descarboxilasa del ácido glutámico 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GAD1 | |||||
Alt. simbolos | glutamato descarboxilasa 1 (cerebro, 67 kDa); GAD67 | |||||
Gen NCBI | 2571 | |||||
HGNC | 4092 | |||||
OMIM | 605363 | |||||
RefSeq | NM_000817 | |||||
UniProt | Q99259 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 4.1.1.15 | |||||
Lugar | Chr. 2 q31 | |||||
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descarboxilasa 2 del ácido glutámico | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GAD2 | |||||
Alt. simbolos | GAD65 | |||||
Gen NCBI | 2572 | |||||
HGNC | 11284 | |||||
OMIM | 4093 | |||||
RefSeq | NM_001047 | |||||
UniProt | Q05329 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 4.1.1.15 | |||||
Lugar | Chr. 10 p11.23 | |||||
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- HOOC-CH 2 -CH 2 -CH (NH 2 ) -COOH → CO 2 + HOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 NH 2
En los mamíferos, GAD existe en dos isoformas con pesos moleculares de 67 y 65 kDa (GAD 67 y GAD 65 ), que están codificadas por dos genes diferentes en diferentes cromosomas ( genes GAD1 y GAD2 , cromosomas 2 y 10 en humanos, respectivamente). [1] [2] GAD 67 y GAD 65 se expresan en el cerebro donde GABA se utiliza como un neurotransmisor , y también se expresan en la insulina -producir células beta de los páncreas , en proporciones variables dependiendo de la especie. [3] Juntas, estas dos enzimas mantienen el principal suministro fisiológico de GABA en los mamíferos, [2] aunque también puede ser sintetizado a partir de putrescina en el sistema nervioso entérico , [4] cerebro, [5] [6] y en otros lugares por el acciones de la diamino oxidasa y la aldehído deshidrogenasa 1a1 . [4] [6]
Varias transcripciones truncadas y polipéptidos de GAD 67 son detectables en el cerebro en desarrollo, [7] sin embargo, se desconoce su función, si la hay.
Estructura y mecanismo
Ambas isoformas de GAD son estructuras homodiméricas, que constan de 3 dominios primarios: los dominios PLP, C-terminal y N-terminal. El dominio de unión a PLP de esta enzima adopta un pliegue de tipo transferasa dependiente de PLP de tipo I. [8] La reacción procede a través del mecanismo canónico, que implica el enlace de la base de Schiff entre PLP y Lys405. El PLP se mantiene en su lugar mediante el apilamiento de bases con un residuo de histidina adyacente, y el GABA se coloca de manera que su grupo carboxilo forme un puente salino con arginina y un enlace de hidrógeno con glutamina.
La dimerización es esencial para mantener la función, ya que el sitio activo se encuentra en esta interfaz, y las mutaciones que interfieren con la asociación óptima entre las 2 cadenas se han relacionado con patologías, como la esquizofrenia. [9] [10] También se demostró que la interferencia de la dimerización por inhibidores de GAD como el ácido 2-ceto-4-pentenoico (KPA) y el cetopentenoato de etilo (EKP) conducen a reducciones drásticas en la producción de GABA y la incidencia de convulsiones. [11] [8]
La actividad catalítica está mediada por un bucle corto y flexible en la interfaz del dímero (residuos 432-442 en GAD67 y 423-433 en GAD65). En GAD67 este bucle permanece anclado, cubriendo el sitio activo y proporcionando un entorno catalítico para sostener la producción de GABA; su movilidad en GAD65 promueve una reacción secundaria que resulta en la liberación de PLP, lo que lleva a la autoinactivación. [12] La conformación de este bucle está íntimamente ligada al dominio C-terminal, que también afecta la tasa de autoinactivación. [13] Además, el GAD65 unido a GABA es intrínsecamente más flexible y existe como un conjunto de estados, lo que brinda más oportunidades de autoantigenicidad como se observa en la diabetes tipo 1. [14] [15] El GAD derivado de Escherichia coli muestra complejidades estructurales adicionales, incluido un cambio conformacional dependiente del pH. Este comportamiento se define por la presencia de un haz de triple hélice formado por los extremos N de la proteína hexamérica en ambientes ácidos. [dieciséis]
Regulación de GAD65 y GAD67
A pesar de una gran similitud de secuencia entre los dos genes, GAD65 y GAD67 cumplen funciones muy diferentes dentro del cuerpo humano. Además, la investigación sugiere que GAD65 y GAD67 están regulados por mecanismos celulares claramente diferentes.
GAD 65 y GAD 67 sintetizan GABA en diferentes lugares de la célula, en diferentes momentos de desarrollo y con fines funcionalmente diferentes. [17] [18] El GAD 67 se disemina uniformemente por toda la célula, mientras que el GAD 65 se localiza en las terminales nerviosas. [17] [19] [20] GAD 67 sintetiza GABA para la actividad neuronal no relacionada con la neurotransmisión, como la sinaptogénesis y la protección contra lesiones neurales. [17] [18] Esta función requiere una presencia generalizada y ubicua de GABA. Sin embargo, GAD 65 sintetiza GABA para la neurotransmisión, [17] y, por lo tanto, solo es necesario en las terminales nerviosas y las sinapsis. Para ayudar en la neurotransmisión, GAD 65 forma un complejo con Heat Shock Cognate 70 (HSC 70 ), proteína de cadena de cisteína (CSP) y el transportador vesicular GABA VGAT, que, como complejo, ayuda a empaquetar GABA en vesículas para su liberación durante la neurotransmisión. [21] GAD 67 se transcribe durante el desarrollo temprano, mientras que GAD 65 no se transcribe hasta más adelante en la vida. [17] Esta diferencia de desarrollo en GAD 67 y GAD 65 refleja las propiedades funcionales de cada isoforma; El GAD 67 es necesario durante todo el desarrollo para el funcionamiento celular normal, mientras que el GAD 65 no se necesita hasta un poco más tarde en el desarrollo, cuando la inhibición sináptica es más prevalente. [17]
GAD 67 y GAD 65 también se regulan de manera diferente postraduccionalmente. Tanto GAD 65 como GAD 67 se regulan mediante la fosforilación de un bucle catalítico dinámico, [22] [12] pero la regulación de estas isoformas difiere; GAD 65 se activa por fosforilación, mientras que GAD 67 se inhibe por fosforilación. GAD67 se encuentra predominantemente activado (~ 92%), mientras que GAD65 se encuentra predominantemente inactivado (~ 72%). [23] GAD 67 está fosforilado en treonina 91 por la proteína quinasa A (PKA), mientras que GAD 65 está fosforilado y, por lo tanto, regulado por la proteína quinasa C (PKC). Tanto GAD 67 como GAD 65 también están regulados postraduccionalmente por piridoxal 5'-fosfato (PLP); GAD se activa cuando está vinculado a PLP e inactivo cuando no está vinculado a PLP. [23] La mayoría de GAD 67 se une a PLP en un momento dado, mientras que GAD 65 se une a PLP cuando se necesita GABA para la neurotransmisión. [23] Esto refleja las propiedades funcionales de las dos isoformas; GAD 67 debe estar activo en todo momento para el funcionamiento celular normal y, por lo tanto, es activado constantemente por PLP, mientras que GAD 65 solo debe activarse cuando se produce la neurotransmisión GABA y, por lo tanto, está regulado de acuerdo con el entorno sináptico.
Los estudios con ratones también muestran diferencias funcionales entre Gad67 y Gad65. Los ratones GAD67 - / - nacen con paladar hendido y mueren un día después del nacimiento, mientras que los ratones GAD65 - / - sobreviven con una tendencia ligeramente mayor a las convulsiones. Además, GAD65 +/- tiene síntomas definidos de manera similar al TDAH en humanos. [24]
Papel en el sistema nervioso
Tanto GAD67 como GAD65 están presentes en todo tipo de sinapsis dentro del sistema nervioso humano. Esto incluye sinapsis dendrodendríticas, axosomáticas y axodendríticas. La evidencia preliminar sugiere que GAD65 es dominante en los sistemas visual y neuroendocrino, que experimentan cambios más fásicos. También se cree que GAD67 está presente en cantidades más altas en neuronas tónicamente activas. [25]
Papel en patología
Autismo
Tanto GAD65 como GAD67 experimentan una regulación a la baja significativa en casos de autismo. En una comparación de cerebros autistas versus cerebros de control, GAD65 y GAD67 experimentaron un promedio de regulación a la baja del 50% en las cortezas parietal y cerebelosa de cerebros autistas. [26] Las células cerebelosas de Purkinje también informaron una regulación a la baja del 40%, lo que sugiere que los núcleos cerebelosos afectados pueden interrumpir la salida a áreas motoras y cognitivas de orden superior del cerebro. [18]
Diabetes
Tanto el GAD 67 como el GAD 65 son objetivos de los autoanticuerpos en personas que posteriormente desarrollan diabetes mellitus tipo 1 o diabetes autoinmune latente . [27] [28] Se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 en formas que inducen tolerancia inmunitaria previenen la diabetes tipo 1 en modelos de roedores. [29] [30] [31] En ensayos clínicos, se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 conservan parte de la producción de insulina durante 30 meses en humanos con diabetes tipo 1. [32] [33]
Síndrome de la persona rígida
Los títulos elevados de autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) están bien documentados en relación con el síndrome de la persona rígida (SPS). [34] La descarboxilasa del ácido glutámico es la enzima que limita la velocidad en la síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA), y la función alterada de las neuronas GABAérgicas se ha implicado en la patogenia del SPS. Los autoanticuerpos contra GAD pueden ser el agente causal o un marcador de enfermedad. [35]
Esquizofrenia y trastorno bipolar
En la esquizofrenia y el trastorno bipolar se observa una desregulación sustancial de la expresión de ARNm de GAD, junto con una regulación a la baja de la reelina . [36] La regulación a la baja más pronunciada de GAD 67 se encontró en la capa del estrato oriens del hipocampo en ambos trastornos y en otras capas y estructuras del hipocampo con diversos grados. [37]
GAD 67 es una enzima clave involucrada en la síntesis del neurotransmisor inhibidor GABA y se ha demostrado que las personas con esquizofrenia expresan cantidades más bajas de GAD 67 en la corteza prefrontal dorsolateral en comparación con los controles sanos. [38] El mecanismo subyacente a la disminución de los niveles de GAD 67 en personas con esquizofrenia sigue sin estar claro. Algunos han propuesto que un gen temprano inmediato, Zif268, que normalmente se une a la región promotora de GAD 67 y aumenta la transcripción de GAD 67 , es menor en pacientes esquizofrénicos, contribuyendo así a la disminución de los niveles de GAD 67 . [38] Dado que la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) está involucrada en la memoria de trabajo, y los niveles de ARNm de GAD 67 y Zif268 son más bajos en la DLPFC de pacientes esquizofrénicos, esta alteración molecular puede explicar, al menos en parte, las deficiencias de la memoria de trabajo asociadas con la enfermedad.
Enfermedad de Parkinson
La administración bilateral de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) por un vector viral adenoasociado en el núcleo subtalámico de pacientes entre 30 y 75 años de edad con enfermedad de Parkinson avanzada, progresiva y que responde a levodopa dio como resultado una mejora significativa con respecto al valor inicial durante el curso de la enfermedad de Parkinson. un estudio de seis meses. [39]
Trastornos cerebelosos
La administración intracerebelosa de autoanticuerpos GAD a animales aumenta la excitabilidad de las motoneuronas y altera la producción de óxido nítrico (NO), una molécula involucrada en el aprendizaje. El reconocimiento de epítopos contribuye a la participación del cerebelo. [40] Los niveles reducidos de GABA aumentan los niveles de glutamato como consecuencia de una menor inhibición de los subtipos de receptores GABA. Los niveles más altos de glutamato activan la microglía y la activación de xc (-) aumenta la liberación de glutamato extracelular. [41]
Dolor neuropático
La lesión del nervio periférico del nervio ciático (un modelo de dolor neuropático ) induce una pérdida transitoria de las terminales inmunorreactivas de GAD 65 en el asta dorsal de la médula espinal y sugiere una posible participación de estas alteraciones en el desarrollo y mejora de la conducta del dolor. [42]
Otros trastornos neurológicos asociados a anti-GAD
Los anticuerpos dirigidos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) se encuentran cada vez más en pacientes con otros síntomas indicativos de disfunción del sistema nervioso central (SNC), como ataxia , encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías (PERM) , encefalitis límbica y epilepsia . [43] El patrón de anticuerpos anti-GAD en la epilepsia difiere del de la diabetes tipo 1 y el síndrome de la persona rígida. [44]
Papel de la glutamato descarboxilasa en otros organismos
Además de la síntesis de GABA, GAD tiene funciones adicionales y variaciones estructurales que dependen del organismo. En Saccharomyces cerevisiae , GAD se une a la proteína reguladora de Ca 2+ calmodulina (CaM) y también participa en la respuesta al estrés oxidativo. [45] De manera similar, el GAD en las plantas también se une a la calmodulina. [46] Esta interacción ocurre en el dominio de unión a CAM de 30-50 pb (CaMBD) en su terminal C y es necesaria para la regulación adecuada de la producción de GABA. [47] A diferencia de los vertebrados e invertebrados, el GABA producido por GAD se usa en plantas para señalar el estrés abiótico mediante el control de los niveles de Ca 2+ intracelular a través de CaM. La unión a CaM abre los canales de Ca 2+ y conduce a un aumento de las concentraciones de Ca 2+ en el citosol, lo que permite que Ca 2+ actúe como un mensajero secundario y active las vías posteriores. Cuando GAD no está unido a CaM, CaMBD actúa como un dominio autoinhibidor, desactivando así GAD en ausencia de estrés. [47] Es interesante que en dos especies de plantas, el arroz y las manzanas, se han descubierto isoformas de GAD independientes de Ca2 + / CAM. [48] [49] El extremo C-terminal de estas isoformas contiene sustituciones en los residuos clave necesarios para interactuar con CaM en el CaMBD, evitando que la proteína se una a GAD. Mientras que el CaMBD de la isoforma del arroz todavía funciona como un dominio autoinhibidor [48], el extremo C de la isoforma de las manzanas no lo hace. [49] Finalmente, la estructura de la planta GAD es un hexámero y tiene actividad dependiente del pH, con un pH óptimo de 5,8 en múltiples especies. [47] [50] pero también actividad significativa a pH 7,3 en presencia de CaM [16]
También se cree que el control de la glutamato descarboxilasa tiene la perspectiva de mejorar la calidad de los cítricos después de la cosecha. En las plantas de cítricos, la investigación ha demostrado que la glutamato descarboxilasa juega un papel clave en el metabolismo del citrato. Con el aumento de glutamato descarboxilasa a través de la exposición directa, se ha observado que los niveles de citrato aumentan significativamente dentro de las plantas y, en conjunto, el mantenimiento de la calidad poscosecha mejoró significativamente y las tasas de pudrición disminuyeron. [51]
Al igual que GAD en plantas, GAD en E. coli tiene una estructura de hexámero y es más activo bajo pH ácido; el pH óptimo para E. coli GAD es 3.8-4.6. Sin embargo, a diferencia de las plantas y la levadura, el GAD en E. coli no requiere la unión de calmodulina para funcionar. También hay dos isoformas de GAD, a saber, GadA y GadB, codificadas por genes separados en E. coli , [52] aunque ambas isoformas son bioquímicamente idénticas. [53] La enzima juega un papel importante en conferir resistencia a los ácidos y permite que las bacterias sobrevivan temporalmente en ambientes altamente ácidos (pH <2.5) como el estómago. [54] Esto se hace mediante la descarboxilación de glutamato de GAD a GABA, que requiere que se absorba H + como reactivo y aumenta el pH dentro de las bacterias. Luego, el GABA se puede exportar fuera de las células de E. coli y contribuir a aumentar el pH de los entornos extracelulares cercanos. [dieciséis]
Referencias
- ^ Erlander MG, Tillakaratne NJ, Feldblum S, Patel N, Tobin AJ (julio de 1991). "Dos genes codifican descarboxilasas de glutamato distintas". Neurona . 7 (1): 91–100. doi : 10.1016 / 0896-6273 (91) 90077-D . PMID 2069816 . S2CID 15863479 .
- ^ a b Langendorf CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Rosado CJ, et al. (Enero 2013). "Caracterización estructural del mecanismo a través del cual se autoactiva la descarboxilasa del ácido glutámico humano" . Informes de biociencia . 33 (1): 137–44. doi : 10.1042 / BSR20120111 . PMC 3546353 . PMID 23126365 .
- ^ Kim J, Richter W, Aanstoot HJ, Shi Y, Fu Q, Rajotte R, et al. (Diciembre de 1993). "Expresión diferencial de GAD65 y GAD67 en islotes pancreáticos humanos, ratas y ratones". Diabetes . 42 (12): 1799–808. doi : 10.2337 / diab.42.12.1799 . PMID 8243826 . S2CID 29615710 .
- ^ a b Krantis A (diciembre de 2000). "GABA en el sistema nervioso entérico de mamíferos". Actualidad en Ciencias Fisiológicas . 15 (6): 284–290. doi : 10.1152 / physiologyonline.2000.15.6.284 . PMID 11390928 .
- ^ Sequerra EB, Gardino P, Hedin-Pereira C, de Mello FG (mayo de 2007). "Putrescina como una fuente importante de GABA en la zona subventricular de rata postnatal". Neurociencia . 146 (2): 489–93. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2007.01.062 . PMID 17395389 . S2CID 43003476 .
- ^ a b Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, et al. (Octubre de 2015). "La aldehído deshidrogenasa 1a1 media una vía de síntesis de GABA en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo" (PDF) . Ciencia . 350 (6256): 102–6. Código bibliográfico : 2015Sci ... 350..102K . doi : 10.1126 / science.aac4690 . PMC 4725325 . PMID 26430123 .
- ^ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R (noviembre de 1994). "Se producen formas de proteínas distintas a partir de ARNm de descarboxilasa de ácido glutámico bicistrónico empalmados alternativamente durante el desarrollo" . Biología Molecular y Celular . 14 (11): 7535–45. doi : 10.1128 / mcb.14.11.7535 . PMC 359290 . PMID 7935469 .
- ^ a b Reingold DF, Orlowski M (marzo de 1979). "Inhibición de la glutamato descarboxilasa cerebral por el ácido 2-ceto-4-pentenoico, un metabolito de la alilglicina". J Neurochem . 32 (3): 907-13. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1979.tb04574.x . PMID 430066 . S2CID 31823191 .
- ^ Magri C, Giacopuzzi E, La Via L, Bonini D, Ravasio V, Elhussiny ME, Orizio F, Gangemi F, Valsecchi P, Bresciani R, Barbon A, Vita A, Gennarelli M (octubre de 2018). "Una nueva mutación homocigótica en el gen GAD1 descrita en un paciente esquizofrénico altera la actividad y la dimerización de la enzima GAD67" . Sci Rep . 8 (1): 15470. Código Bibliográfico : 2018NatSR ... 815470M . doi : 10.1038 / s41598-018-33924-8 . PMC 6195539 . PMID 30341396 .
- ^ Giacopuzzi E, Gennarelli M, Minelli A, Gardella R, Valsecchi P, Traversa M, Bonvicini C, Vita A, Sacchetti E, Magri C (agosto de 2017). "La secuenciación del exoma en pacientes esquizofrénicos con altos niveles de homocigosidad identifica mutaciones novedosas y extremadamente raras en las vías GABA / glutamatérgicas" . PLOS ONE . 12 (8): e0182778. Código Bibliográfico : 2017PLoSO..1282778G . doi : 10.1371 / journal.pone.0182778 . PMC 5546675 . PMID 28787007 .
- ^ Zhang Y, Vanmeert M, Siekierska A, Ny A, John J, Callewaert G, Lescrinier E, Dehaen W, de Witte PA, Kaminski RM (agosto de 2017). "La inhibición de la descarboxilasa de glutamato (GAD) por cetopentenoato de etilo (EKP) induce ataques epilépticos resistentes al tratamiento en el pez cebra" . Sci Rep . 7 (1): 7195. Bibcode : 2017NatSR ... 7.7195Z . doi : 10.1038 / s41598-017-06294-w . PMC 5543107 . PMID 28775328 .
- ^ a b Fenalti G, Law RH, Buckle AM, Langendorf C, Tuck K, Rosado CJ, et al. (Abril de 2007). "La producción de GABA por descarboxilasa del ácido glutámico está regulada por un bucle catalítico dinámico". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 14 (4): 280–6. doi : 10.1038 / nsmb1228 . PMID 17384644 . S2CID 20265911 .
- ^ Langendorf CG, Tuck KL, Key TL, Fenalti G, Pike RN, Rosado CJ, Wong AS, Buckle AM, Law RH, Whisstock JC (enero de 2013). "Caracterización estructural del mecanismo a través del cual se autoactiva la descarboxilasa del ácido glutámico humano" . Rep . De Biosci 33 (1): 137–44. doi : 10.1042 / BSR20120111 . PMC 3546353 . PMID 23126365 .
- ^ Kass I, Hoke DE, Costa MG, Reboul CF, Porebski BT, Cowieson NP, Leh H, Pennacchietti E, McCoey J, Kleifeld O, Borri Voltattorni C, Langley D, Roome B, Mackay IR, Christ D, Perahia D, Hebilla M, Paiardini A, De Biase D, Buckle AM (junio de 2019). "Heterogeneidad conformacional dependiente de cofactor de GAD65 y su papel en la autoinmunidad y homeostasis de neurotransmisores" . Proc Natl Acad Sci USA . 111 (25): E2524-9. doi : 10.1073 / pnas.1403182111 . PMC 4078817 . PMID 24927554 .
- ^ Ellis TM, Atkinson MA (febrero de 1996). "La importancia clínica de una respuesta autoinmune contra la descarboxilasa del ácido glutámico". Nat Med . 2 (2): 148–53. doi : 10,1038 / nm0296-148 . PMID 8574952 . S2CID 12788084 .
- ^ a b c Capitani G, De Biase D, Aurizi C, Gut H, Bossa F, Grütter MG (agosto de 2003). "Estructura cristalina y análisis funcional de la glutamato descarboxilasa de Escherichia coli" . EMBO J . 22 (16): 4027–37. doi : 10.1093 / emboj / cdg403 . PMC 175793 . PMID 12912902 .
- ^ a b c d e f Pinal CS, Tobin AJ (1998). "Unicidad y redundancia en la producción de GABA". Perspectivas sobre neurobiología del desarrollo . 5 (2-3): 109-18. PMID 9777629 .
- ^ a b c Soghomonian JJ, Martin DL (diciembre de 1998). "Dos isoformas de glutamato descarboxilasa: ¿por qué?". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 19 (12): 500–5. doi : 10.1016 / s0165-6147 (98) 01270-x . PMID 9871412 .
- ^ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ (febrero de 1991). "Dos formas de la enzima sintética glutamato descarboxilasa del ácido gamma-aminobutírico tienen distintas distribuciones intraneuronales e interacciones de cofactores". Revista de neuroquímica . 56 (2): 720–3. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1991.tb08211.x . PMID 1988566 . S2CID 35743434 .
- ^ Kanaani J, Cianciaruso C, Phelps EA, Pasquier M, Brioudes E, Billestrup N, Baekkeskov S (2015). "La compartimentación de la síntesis de GABA por GAD67 difiere entre las células beta pancreáticas y las neuronas" . PLOS ONE . 10 (2): e0117130. Código bibliográfico : 2015PLoSO..1017130K . doi : 10.1371 / journal.pone.0117130 . PMC 4315522 . PMID 25647668 .
- ^ Jin H, Wu H, Osterhaus G, Wei J, Davis K, Sha D, et al. (Abril de 2003). "Demostración del acoplamiento funcional entre la síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el transporte vesicular de GABA en vesículas sinápticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (7): 4293–8. Código Bibliográfico : 2003PNAS..100.4293J . doi : 10.1073 / pnas.0730698100 . PMC 153086 . PMID 12634427 .
- ^ Wei J, Davis KM, Wu H, Wu JY (mayo de 2004). "Fosforilación de proteínas de la descarboxilasa del ácido glutámico del cerebro humano (GAD) 65 y GAD67 y sus implicaciones fisiológicas". Bioquímica . 43 (20): 6182–9. doi : 10.1021 / bi0496992 . PMID 15147202 .
- ^ a b c Battaglioli G, Liu H, Martin DL (agosto de 2003). "Diferencias cinéticas entre las isoformas de glutamato descarboxilasa: implicaciones para la regulación de la síntesis de GABA". Revista de neuroquímica . 86 (4): 879–87. doi : 10.1046 / j.1471-4159.2003.01910.x . PMID 12887686 . S2CID 23640198 .
- ^ Ueno H (octubre de 2000). "Aspectos enzimáticos y estructurales de la glutamato descarboxilasa". Revista de catálisis molecular B: enzimático . 10 (1-3): 67-79. doi : 10.1016 / S1381-1177 (00) 00114-4 .
- ^ Feldblum S, Erlander MG, Tobin AJ (abril de 1993). "Las diferentes distribuciones de los ARNm de GAD65 y GAD67 sugieren que las dos descarboxilasas de glutamato desempeñan funciones funcionales distintivas". Revista de Investigación en Neurociencias . 34 (6): 689–706. doi : 10.1002 / jnr.490340612 . PMID 8315667 . S2CID 19314092 .
- ^ Fatemi SH, Halt AR, Stary JM, Kanodia R, Schulz SC, Realmuto GR (octubre de 2002). "Las proteínas del ácido glutámico descarboxilasa de 65 y 67 kDa se reducen en las cortezas cerebelosas y parietales autistas". Psiquiatría biológica . 52 (8): 805–10. doi : 10.1016 / S0006-3223 (02) 01430-0 . PMID 12372652 . S2CID 30140735 .
- ^ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P, Camilli PD (septiembre de 1990). "Identificación del autoantígeno 64K en diabetes insulinodependiente como la enzima sintetizadora de GABA ácido glutámico descarboxilasa". Naturaleza . 347 (6289): 151–6. Código Bibliográfico : 1990Natur.347..151B . doi : 10.1038 / 347151a0 . PMID 1697648 . S2CID 4317318 .
- ^ Kaufman DL, Erlander MG, Clare-Salzler M, Atkinson MA, Maclaren NK, Tobin AJ (enero de 1992). "Autoinmunidad a dos formas de glutamato descarboxilasa en diabetes mellitus insulinodependiente" . La Revista de Investigación Clínica . 89 (1): 283–92. doi : 10.1172 / JCI115573 . PMC 442846 . PMID 1370298 .
- ^ Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO (noviembre de 1993). "La respuesta inmune a la descarboxilasa del ácido glutámico se correlaciona con la insulitis en ratones diabéticos no obesos". Naturaleza . 366 (6450): 72–5. Código Bibliográfico : 1993Natur.366 ... 72T . doi : 10.1038 / 366072a0 . PMID 8232539 . S2CID 4273636 .
- ^ Kaufman DL, Clare-Salzler M, Tian J, Forsthuber T, Ting GS, Robinson P, Atkinson MA, Sercarz EE, Tobin AJ, Lehmann PV (noviembre de 1993). "Pérdida espontánea de la tolerancia de las células T a la descarboxilasa del ácido glutámico en la diabetes insulinodependiente murina". Naturaleza . 366 (6450): 69–72. Código Bibliográfico : 1993Natur.366 ... 69K . doi : 10.1038 / 366069a0 . PMID 7694152 . S2CID 4370149 .
- ^ Tian J, Clare-Salzler M, Herschenfeld A, Middleton B, Newman D, Mueller R, Arita S, Evans C, Atkinson MA, Mullen Y, Sarvetnick N, Tobin AJ, Lehmann PV, Kaufman DL (diciembre de 1996). "Modular las respuestas autoinmunes a GAD inhibe la progresión de la enfermedad y prolonga la supervivencia del injerto de islotes en ratones propensos a la diabetes". Medicina de la naturaleza . 2 (12): 1348–53. doi : 10,1038 / nm1296-1348 . PMID 8946834 . S2CID 27692555 .
- ^ Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R (octubre de 2008 ). "Tratamiento de TAG y secreción de insulina en la diabetes tipo 1 de aparición reciente". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 359 (18): 1909-20. doi : 10.1056 / NEJMoa0804328 . PMID 18843118 .
- ^ "Diamyd anuncia la finalización del ensayo de la vacuna contra la diabetes tipo 1 con eficacia a largo plazo demostrada a los 30 meses" . Comunicado de prensa . Diamyd Medical AB. 2008-01-28 . Consultado el 13 de enero de 2010 .
- ^ Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B (diciembre de 2001). "Inmunoglobulina intravenosa de dosis alta para el síndrome de la persona rígida". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 345 (26): 1870–6. doi : 10.1056 / NEJMoa01167 . PMID 11756577 .
- ^ Chang T, Alexopoulos H, McMenamin M, Carvajal-González A, Alexander SK, Deacon R, Erdelyi F, Szabó G, Gabor S, Lang B, Blaes F, Brown P, Vincent A (septiembre de 2013). "Autoanticuerpos de descarboxilasa de ácido glutámico y superficie neuronal en el síndrome de la persona rígida no paraneoplásica" . Neurología JAMA . 70 (9): 1140–9. doi : 10.1001 / jamaneurol.2013.3499 . PMC 6055982 . PMID 23877118 .
- ^ Woo TU, Walsh JP, Benes FM (julio de 2004). "Densidad de neuronas que contienen ARN mensajero descarboxilasa 67 del ácido glutámico que expresan la subunidad del receptor N-metil-D-aspartato NR2A en la corteza cingulada anterior en la esquizofrenia y el trastorno bipolar" . Archivos de Psiquiatría General . 61 (7): 649–57. doi : 10.1001 / archpsyc.61.7.649 . PMID 15237077 .
- ^ Benes FM, Lim B, Matzilevich D, Walsh JP, Subburaju S, Minns M (junio de 2007). "Regulación del fenotipo celular GABA en hipocampo de esquizofrénicos y bipolares" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (24): 10164–9. Código Bibliográfico : 2007PNAS..10410164B . doi : 10.1073 / pnas.0703806104 . PMC 1888575 . PMID 17553960 .
- ^ a b Kimoto S, Bazmi HH, Lewis DA (septiembre de 2014). "Menor expresión de descarboxilasa 67 del ácido glutámico en la corteza prefrontal en la esquizofrenia: contribución de la regulación alterada por Zif268" . La Revista Estadounidense de Psiquiatría . 171 (9): 969–78. doi : 10.1176 / appi.ajp.2014.14010004 . PMC 4376371 . PMID 24874453 .
- ^ LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, Kostyk SK, Thomas K, Sarkar A, Siddiqui MS, Tatter SB, Schwalb JM, Poston KL, Henderson JM, Kurlan RM, Richard IH, Van Meter L, Sapan CV, durante MJ, Kaplitt MG, Feigin A (abril de 2011). "Terapia génica AAV2-GAD para la enfermedad de Parkinson avanzada: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con cirugía simulada". La lanceta. Neurología . 10 (4): 309-19. doi : 10.1016 / S1474-4422 (11) 70039-4 . PMID 21419704 . S2CID 37154043 .
- ^ Manto MU, Hampe CS, Rogemond V, Honnorat J (febrero de 2011). "Implicaciones respectivas de los anticuerpos glutamato descarboxilasa en el síndrome de la persona rígida y la ataxia cerebelosa" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 6 (3): 3. doi : 10.1186 / 1750-1172-6-3 . PMC 3042903 . PMID 21294897 .
- ^ Mitoma H, Manto M, Hampe CS (12 de marzo de 2017). "Funciones patógenas de autoanticuerpos de ácido glutámico descarboxilasa 65 en ataxias cerebelosas" . Revista de investigación en inmunología . 2017 : 2913297. doi : 10.1155 / 2017/2913297 . PMC 5366212 . PMID 28386570 .
- ^ Lorenzo LE, Magnussen C, Bailey AL, St Louis M, De Koninck Y, Ribeiro-da-Silva A (septiembre de 2014). "Patrón espacial y temporal de cambios en el número de terminales inhibidores inmunorreactivos de GAD65 en el cuerno dorsal superficial de la rata después de una lesión del nervio periférico" . Dolor molecular . 10 (1): 1744-8069–10-57. doi : 10.1186 / 1744-8069-10-57 . PMC 4164746 . PMID 25189404 .
- ^ Dayalu P, Teener JW (noviembre de 2012). "Síndrome de la persona rígida y otros trastornos neurológicos asociados a anti-GAD". Seminarios de Neurología . 32 (5): 544–9. doi : 10.1055 / s-0033-1334477 . PMID 23677666 .
- ^ Liimatainen S, Honnorat J, Pittock SJ, McKeon A, Manto M, Radtke JR, Hampe CS (abril de 2018). "Las características del autoanticuerpo GAD65 en pacientes con diabetes tipo 1 concurrente y epilepsia pueden ayudar a identificar las etiologías subyacentes de la epilepsia" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 13 (1): 55. doi : 10.1186 / s13023-018-0787-5 . PMC 5892043 . PMID 29636076 .
- ^ Coleman ST, Fang TK, Rovinsky SA, Turano FJ, Moye-Rowley WS (enero de 2001). "La expresión de un homólogo de glutamato descarboxilasa es necesaria para la tolerancia normal al estrés oxidativo en Saccharomyces cerevisiae" . J Biol Chem . 276 (1): 244–50. doi : 10.1074 / jbc.M007103200 . PMID 11031268 .
- ^ Baum G, Lev-Yadun S, Fridmann Y, Arazi T, Katsnelson H, Zik M, Fromm H (junio de 1996). "La unión de la calcodulina a la glutamato descarboxilasa es necesaria para la regulación del metabolismo del glutamato y GABA y el desarrollo normal en las plantas" . EMBO J . 15 (12): 2988–96. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00662.x . PMC 450240 . PMID 8670800 .
- ^ a b c Baum G, Chen Y, Arazi T, Takatsuji H, Fromm H (septiembre de 1993). "Una descarboxilasa de glutamato vegetal que contiene un dominio de unión a calmodulina. Clonación, secuenciación y análisis funcional" . J Biol Chem . 268 (26): 19610–7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 36560-3 . PMID 8366104 .
- ^ a b Akama K, Akihiro T, Kitagawa M, Takaiwa F (diciembre de 2001). "El arroz (Oryza sativa) contiene una nueva isoforma de glutamato descarboxilasa que carece de un auténtico dominio de unión a calmodulina en el extremo C". Biochim Biophys Acta . 1522 (3): 143–50. doi : 10.1016 / s0167-4781 (01) 00324-4 . PMID 11779628 .
- ^ a b Trobacher CP, Zarei A, Liu J, Clark SM, Bozzo GG, Shelp (septiembre de 2013). "Glutamato descarboxilasas dependientes de calmodulina e independientes de la calmodulina en manzanas" . BMC Plant Biol . 144 (13): 144. doi : 10.1186 / 1471-2229-13-144 . PMC 3849887 . PMID 24074460 .
- ^ Zik M, Arazi T, Snedden WA, Fromm H (agosto de 1998). "Dos isoformas de glutamato descarboxilasa en Arabidopsis están reguladas por calcio / calmodulina y difieren en la distribución de órganos". Plant Mol Biol . 37 (6): 967–75. doi : 10.1023 / a: 1006047623263 . PMID 9700069 . S2CID 28501096 .
- ^ Sheng L, Shen D, Luo Y, Sun X, Wang J, Luo T, Zeng Y, Xu J, Deng X, Cheng Y (febrero de 2017). "El tratamiento con ácido γ-aminobutírico exógeno afecta la acumulación de citrato y aminoácidos para mejorar la calidad de la fruta y el rendimiento de almacenamiento de los cítricos poscosecha". Química de los alimentos . 216 : 138–45. doi : 10.1016 / j.foodchem.2016.08.024 . PMID 27596402 .
- ^ Smith DK, Kassam T, Singh B, Elliott JF (septiembre de 1992). "Escherichia coli tiene dos genes de glutamato descarboxilasa homólogos que se asignan a distintos loci" . J Bacteriol . 174 (18): 5820–6. doi : 10.1128 / jb.174.18.5820-5826.1992 . PMC 207112 . PMID 1522060 .
- ^ De Biase D, Tramonti A, John RA, Bossa F (diciembre de 1996). "Aislamiento, sobreexpresión y caracterización bioquímica de las dos isoformas de descarboxilasa del ácido glutámico de Escherichia coli". Protein Expr Purif . 8 (4): 430–8. doi : 10.1006 / prep.1996.0121 . PMID 8954890 .
- ^ Lin J, Lee IS, Frey J, Slonczewski JL, Foster JW (julio de 1995). "Análisis comparativo de la supervivencia de ácidos extremos en Salmonella typhimurium, Shigella flexneri y Escherichia coli" . J Bacteriol . 177 (14): 4097-104. doi : 10.1128 / jb.177.14.4097-4104.1995 . PMC 177142 . PMID 7608084 .
enlaces externos
- Medios relacionados con la glutamato descarboxilasa en Wikimedia Commons
- Genetics, Expression Profiling Support GABA Deficits in Schizophrenia - Schizophrenia Research Forum, 25 de junio de 2007.
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q99259 (Glutamato descarboxilasa 1) en PDBe-KB .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q05329 (Glutamato descarboxilasa 2) en PDBe-KB .