Hipótesis de la lanzadera de lactato

La hipótesis de la lanzadera de lactato describe el movimiento del lactato intracelularmente (dentro de una célula) e intercelularmente (entre células). La hipótesis se basa en la observación de que el lactato se forma y utiliza continuamente en diversas células en condiciones tanto anaeróbicas como aeróbicas . ^[1] Además, el lactato producido en sitios con altas tasas de glucólisis y glucogenólisis puede transportarse a sitios adyacentes o remotos, incluidos el corazón o los músculos esqueléticos, donde el lactato puede usarse como un precursor gluconeogénico o sustrato para la oxidación. ^[2] La hipótesis fue propuesta por el profesor George Brooks de la Universidad de California en Berkeley.

Además de su función como fuente de combustible predominantemente en los músculos, el corazón, el cerebro y el hígado, la hipótesis de la lanzadera de lactato también relaciona la función del lactato en la señalización redox, la expresión génica y el control lipolítico. Estas funciones adicionales del lactato han dado lugar al término "lactormona", que se refiere al papel del lactato como hormona de señalización. ^[3]

El lactato y el ciclo de Cori

Antes de la formación de la hipótesis de la lanzadera de lactato, el lactato se había considerado durante mucho tiempo un subproducto resultante de la descomposición de la glucosa a través de la glucólisis en tiempos de metabolismo anaeróbico. ^[4] Como medio para regenerar el NAD ⁺ oxidado , la lactato deshidrogenasa cataliza la conversión de piruvato en lactato en el citosol, oxidando el NADH en NAD ⁺ , regenerando el sustrato necesario para continuar la glucólisis. Luego, el lactato se transporta desde los tejidos periféricos al hígado mediante el ciclo de Cori.donde se reforma en piruvato a través de la reacción inversa utilizando lactato deshidrogenasa. Según esta lógica, el lactato se consideraba tradicionalmente un subproducto metabólico tóxico que podía provocar fatiga y dolor muscular durante los momentos de respiración anaeróbica. El lactato era esencialmente el pago de la " deuda de oxígeno " definida por Hill y Lupton como la "cantidad total de oxígeno utilizado, después de la interrupción del ejercicio para recuperarse del mismo". ^[5]

Papel célula-célula de la lanzadera de lactato

Además del ciclo de Cori, la hipótesis de la lanzadera de lactato propone funciones complementarias del lactato en múltiples tejidos. Contrariamente a la creencia arraigada de que el lactato se forma como resultado de un metabolismo limitado por el oxígeno, existe evidencia sustancial que sugiere que el lactato se forma tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas, como resultado del suministro de sustrato y la dinámica del equilibrio. ^[6]

Uso de tejidos (cerebro, corazón, músculo)

Durante el esfuerzo físico o el ejercicio de intensidad moderada, el lactato liberado de los músculos activos y otros tejidos es la principal fuente de combustible para el corazón, y sale de los músculos a través de la proteína de transporte de monocarboxilato (MCT). ^[7] Esta evidencia está respaldada por una mayor cantidad de proteínas lanzadera MCT en el corazón y el músculo en proporción directa al esfuerzo medido a través de la contracción muscular. ^[8]

Además, se ha demostrado que tanto las neuronas como los astrocitos expresan proteínas MCT, lo que sugiere que la lanzadera de lactato puede estar implicada en el metabolismo cerebral. Los astrocitos expresan MCT4, un transportador de baja afinidad por el lactato (Km = 35 mM), lo que sugiere que su función es exportar el lactato producido por la glucólisis. Por el contrario, las neuronas expresan MCT2, un transportador de alta afinidad por el lactato (Km = 0,7 mM). Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que los astrocitos producen lactato que luego es absorbido por las neuronas adyacentes y oxidado como combustible.

Papel intracelular de la lanzadera de lactato

La hipótesis de la lanzadera de lactato también explica el equilibrio de la producción de lactato en el citosol, a través de la glucólisis o glucogenólisis , y la oxidación del lactato en las mitocondrias (que se describe a continuación).

Peroxisomas

Los transportadores MCT2 dentro del peroxisoma funcionan para transportar piruvato al peroxisoma donde es reducido por LDH peroxisomal (pLDH) a lactato. A su vez, el NADH se convierte en NAD +, regenerando este componente necesario para la posterior β-oxidación . Luego, el lactato se transporta fuera del peroxisoma a través de MCT2, donde es oxidado por LDH citoplasmático (cLDH) a piruvato, generando NADH para uso de energía y completando el ciclo (ver figura). ^[9]

Mitocondrias

Si bien la vía de fermentación citosólica del lactato está bien establecida, una característica nueva de la hipótesis de la lanzadera de lactato es la oxidación del lactato en las mitocondrias. Baba y Sherma (1971) fueron los primeros en identificar la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en la membrana interna mitocondrial y la matriz del músculo esquelético y cardíaco de rata. ^[10] Posteriormente, se encontró LDH en las mitocondrias del hígado, riñón y corazón de rata. ^[11] También se encontró que el lactato podía oxidarse tan rápidamente como el piruvato en las mitocondrias del hígado de rata. Debido a que el lactato puede oxidarse en las mitocondrias (de vuelta al piruvato para entrar en el ciclo de Krebs, generando NADH en el proceso), o servir como un precursor gluconeogénico, se ha propuesto que la lanzadera de lactato intracelular representa la mayor parte del recambio de lactato. en el cuerpo humano (como lo demuestran los ligeros aumentos en la concentración de lactato arterial). Brooks y col. confirmaron esto en 1999, cuando encontraron que la oxidación del lactato excedía la del piruvato en un 10-40% en el hígado, el esqueleto y el músculo cardíaco de rata.

En 1990, Roth y Brooks encontraron evidencia del transportador facilitado de lactato, proteína de transporte de monocarboxilato (MCT), en las vesículas de sarcolema del músculo esquelético de rata. Más tarde, MCT1 fue el primero de la superfamilia MCT en ser identificado. ^[12] Las primeras cuatro isoformas de MCT son responsables del transporte de piruvato / lactato. Se descubrió que MCT1 es la isoforma predominante en muchos tejidos, incluidos el músculo esquelético, las neuronas, los eritrocitos y los espermatozoides. ^[13] En el músculo esquelético, MCT1 se encuentra en las membranas del sarcolema, ^[12] peroxisoma, ^[9] y mitocondrias. ^[4] Debido a la localización mitocondrial de MCT (para transportar lactato a las mitocondrias), LDH (para oxidar el lactato de nuevo a piruvato) y COX (citocromo c oxidasa, el elemento terminal de la cadena de transporte de electrones), Brooks et al. propuso la posibilidad de un complejo de oxidación de lactato mitocondrial en 2006. Esto está respaldado por la observación de que la capacidad de las células musculares para oxidar el lactato estaba relacionada con la densidad de las mitocondrias. ^[14] Además, se demostró que el entrenamiento aumenta los niveles de proteína MCT1 en las mitocondrias del músculo esquelético, y eso se corresponde con un aumento en la capacidad del músculo para eliminar el lactato del cuerpo durante el ejercicio. ^[15] La afinidad del MCT por el piruvato es mayor que el lactato, sin embargo, dos reacciones asegurarán que el lactato estará presente en concentraciones que son órdenes de magnitud mayores que el piruvato: primero, la constante de equilibrio de LDH (3.6 x 104) favorece en gran medida la formación de lactato . En segundo lugar, la eliminación inmediata del piruvato de las mitocondrias (ya sea a través del ciclo de Krebs o la gluconeogénesis) asegura que el piruvato no esté presente en grandes concentraciones dentro de la célula.

La expresión de isoenzimas LDH depende del tejido. Se encontró que en ratas, LDH-1 fue la forma predominante en las mitocondrias del miocardio, pero LDH-5 fue predominante en las mitocondrias del hígado. ^[4] Se sospecha que esta diferencia en la isoenzima se debe a la vía predominante que tomará el lactato: en el hígado es más probable que sea gluconeogénesis, mientras que en el miocardio es más probable que sea oxidación. A pesar de estas diferencias, se cree que el estado redox de las mitocondrias dicta la capacidad de los tejidos para oxidar el lactato, no la isoforma particular de LDH.

Lactato como molécula de señalización: 'lactormone'

Señalización redox

Como se ilustra por la lanzadera de lactato intracelular peroxisomal descrita anteriormente, la interconversión de lactato y piruvato entre compartimentos celulares juega un papel clave en el estado oxidativo de la célula. Específicamente, se ha planteado la hipótesis de que la interconversión de NAD + y NADH entre compartimentos ocurre en las mitocondrias. Sin embargo, faltan pruebas de esto, ya que tanto el lactato como el piruvato se metabolizan rápidamente dentro de las mitocondrias. Sin embargo, la existencia de la lanzadera de lactato peroxisomal sugiere que esta lanzadera redox podría existir para otros orgánulos. ^[9]

La expresion genica

El aumento de los niveles intracelulares de lactato puede actuar como una hormona de señalización, induciendo cambios en la expresión génica que regularán positivamente los genes implicados en la eliminación de lactato. ^[16] Estos genes incluyen MCT1, citocromo c oxidasa (COX) y otras enzimas involucradas en el complejo de oxidación del lactato. Además, el lactato aumentará los niveles del coactivador 1-alfa del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1-α), lo que sugiere que el lactato estimula la biogénesis mitocondrial. ^[1]

Control de la lipólisis

Además de la función de la lanzadera de lactato en el suministro de sustrato NAD + para la β-oxidación en los peroxisomas, la lanzadera también regula la movilización de FFA controlando los niveles de lactato en plasma. La investigación ha demostrado que el lactato actúa inhibiendo la lipólisis en las células grasas mediante la activación de un receptor de pareja de proteína G huérfana ( GPR81 ) que actúa como sensor de lactato, inhibiendo la lipólisis en respuesta al lactato. ^[17]

Papel del lactato durante el ejercicio

Como encontraron Brooks, et al., Mientras que el lactato se elimina principalmente a través de la oxidación y solo una pequeña fracción apoya la gluconeogénesis , el lactato es el principal precursor gluconeogénico durante el ejercicio sostenido. ^[1]

Brooks demostró en sus estudios anteriores que se observaron pocas diferencias en las tasas de producción de lactato en sujetos entrenados y no entrenados con producciones de potencia equivalentes. Lo que se vio, sin embargo, fueron tasas de eliminación más eficientes de lactato en los sujetos entrenados, lo que sugiere una regulación positiva de la proteína MCT. ^[1]

El uso local de lactato depende del esfuerzo físico. Durante el reposo, aproximadamente el 50% de la eliminación del lactato tiene lugar a través de la oxidación del lactato, mientras que en el tiempo de ejercicio extenuante (50-75% del VO2 máx.) Aproximadamente el 75-80% del lactato es utilizado por la célula activa, lo que indica el papel del lactato como un importante contribuyente a conversión de energía durante un mayor esfuerzo físico.

Significación clínica

Los tumores altamente malignos dependen en gran medida de la glucólisis anaeróbica (metabolismo de la glucosa a ácido láctico incluso con abundante oxígeno tisular; efecto Warburg ) y, por lo tanto, necesitan expulsar ácido láctico a través de MCT al microambiente del tumor para mantener un flujo glucolítico sólido y prevenir el tumor. de ser "encurtido hasta la muerte". ^[18] Los MCT se han dirigido con éxito en estudios preclínicos utilizando ARNi ^[19] y un inhibidor de molécula pequeña del ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA; CHC) para demostrar que la inhibición de la salida de ácido láctico es una terapia muy eficaz estrategia contra tumores malignos altamente glucolíticos. ^{[20] [21] [22]}

En algunos tipos de tumores, el crecimiento y el metabolismo se basan en el intercambio de lactato entre las células glucolíticas y las que respiran rápidamente. Esto es de particular importancia durante el desarrollo de las células tumorales cuando las células a menudo experimentan un metabolismo anaeróbico, como lo describe el efecto Warburg. Otras células del mismo tumor pueden tener acceso o reclutar fuentes de oxígeno (a través de la angiogénesis ), lo que le permite sufrir una oxidación aeróbica. La lanzadera de lactato podría ocurrir cuando las células hipóxicas metabolizan anaeróbicamente la glucosa y transportan el lactato a través de MCT a las células adyacentes capaces de usar el lactato como sustrato para la oxidación. La investigación sobre cómo se puede inhibir el intercambio de lactato mediado por MCT en las células tumorales seleccionadas y, por lo tanto, privar a las células de fuentes de energía clave, podría conducir a nuevas y prometedoras quimioterapias. ^[23]

Además, se ha demostrado que el lactato es un factor clave en la angiogénesis tumoral. El lactato promueve la angiogénesis regulando positivamente el HIF-1 en las células endoteliales. Por lo tanto, un objetivo prometedor de la terapia del cáncer es la inhibición de la exportación de lactato, a través de bloqueadores de MCT-1, privando a los tumores en desarrollo de una fuente de oxígeno. ^[24]

Referencias

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