El lipoarabinomanano , también llamado LAM, es un glicolípido y un factor de virulencia asociado con Mycobacterium tuberculosis , la bacteria responsable de la tuberculosis . Su función principal es inactivar los macrófagos y eliminar los radicales oxidativos .
La inactivación de los macrófagos permite la diseminación de micobacterias a otras partes del cuerpo. La destrucción de los radicales oxidativos permite la supervivencia de las bacterias, ya que los radicales libres oxidativos son un mecanismo importante por el cual nuestros cuerpos intentan deshacerse de las infecciones.
Fondo
El lipoarabinomanano es un lipoglicano y un factor de virulencia principal en el género de bacterias Mycobacterium. Además de servir como un componente principal de la pared celular, se cree que actúa como modulina con efectos inmunorreguladores y antiinflamatorios. Esto permite que la bacteria mantenga la supervivencia en el reservorio humano al socavar la resistencia del huésped y las respuestas inmunes adquiridas. [1] Estos mecanismos incluyen la inhibición de la proliferación de células T y de la actividad microbicida de los macrófagos a través de la disminución de la respuesta de IFN-γ . [2] Se cree que las funciones adicionales del lipoarabinomanano incluyen la neutralización de los radicales libres de oxígeno citotóxicos producidos por los macrófagos, la inhibición de la proteína quinasa C y la inducción de genes de respuesta temprana. [3]
Estructura
El lipoarabinomanano se sintetiza mediante la adición de residuos de manosa al fosfoinositol mediante una serie de manosiltransferasas para producir PIM y lipomanano (LM). [4] [5] [6] PIM y LM luego se glicosilan con arabinan para formar LAM. [7] Se sabe que LAM tiene tres dominios estructurales primarios. Estos incluyen un ancla de glicosilfosfatidilo que une la molécula a la pared celular, un núcleo de D-manano que sirve como esqueleto de carbohidratos y un D-arabinan terminal, que también compone el esqueleto de carbohidratos. [7] Muchas cadenas laterales de arabinofuranosilo se ramifican a partir del núcleo de manosa. [8] Son las modificaciones covalentes de este D-arabinan terminal las que crean varias estructuras LAM con sus propias funciones únicas para mediar la supervivencia bacteriana dentro de un huésped. La presencia y la estructura de la protección permiten la clasificación de moléculas LAM en tres clases principales.
ManLAM
Los LAM manosilados (ManLAM) se caracterizan por la presencia de tapas de manosilo en el D-arabinan terminal. Estos tipos de LAM se encuentran más comúnmente en especies de Mycobacterium más patógenas como M. tuberculosis, M. leprae y M. bovis. Se ha demostrado que ManLAM es una molécula antiinflamatoria que inhibe la producción de TNF-α e IL-12 por células dendríticas humanas y macrófagos humanos in vitro y que modula la apoptosis de macrófagos inducida por M. tuberculosis mediante la unión a receptores de manosa de macrófagos del huésped. [1] [9] Esto es particularmente importante para desactivar los macrófagos del huésped para permitir que las bacterias sobrevivan y se multipliquen dentro de ellos. [2]
Mecanismos propuestos
Hay muchos mecanismos propuestos detrás de la función de ManLAM. La activación de una vía PI3K es suficiente para desencadenar la fosforilación del miembro de la familia Bcl-2 Bad por ManLAM. ManLAM es capaz de activar la serina / treonina quinasa Akt a través de la fosforilación que luego es capaz de fosforilar Bad. La Bad desfosforilada sirve como una proteína proapoptótica y su activación permite la supervivencia celular. Esto demuestra un mecanismo asociado a la virulencia mediante el cual las bacterias pueden regular al alza las vías de señalización para controlar la apoptosis de la célula huésped. [8]
ManLAM también puede activar directamente SHP-1 , una fosfotirosina fosfatasa que se sabe que participa en la terminación de las señales de activación. SHP-1 regula negativamente las vías relacionadas con las acciones del IFN-γ y la insulina. LAM puede regular SHP-1 mediante múltiples mecanismos que incluyen interacciones directas, fosforilación y localización subcelular. Una vez activado, SHP-1 se traslada del citosol a la membrana. Al activar una fosfatasa, LAM puede inhibir la fosforilación de tirosina de proteínas inducida por LPS e IFN-γ en monocitos. Esto disminuye la producción de TNF-α, una molécula necesaria en la formación de granulomas contra M. tuberculosis e importante en la defensa de los macrófagos contra las bacterias a través de la producción de óxido de nitrógeno. La activación de SHP-1 por LAM también funciona para desactivar IL-12. La IL-12 es importante para la resistencia innata a las infecciones por M. tuberculosis. Activa las células asesinas naturales que producen IFN-γ para activar los macrófagos. Al alterar la función de estas dos moléculas mediante la activación de SHP-1, ManLAM puede promover la supervivencia intracelular. [2]
Otros modelos sugieren que ManLAM actúa para mediar los efectos inmunosupresores a través de la supresión de la producción de proteína p40 IL-12 inducida por LPS. Se cree que ManLAM inhibe la interacción quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK) -TRAF6, la fosforilación de IκB-α y la translocación nuclear de c-Rel y p50, lo que provoca una producción reducida de p40 de IL-12. [10]
PILAM
Los LAMS cubiertos con fosfoinositol se encuentran típicamente en especies no patógenas, incluida M. smegmatis . A diferencia de los ManLAM, los PILAM son proinflamatorios. Se describe que CD14 , un receptor de reconocimiento presente en los macrófagos, asociado con el receptor tipo toll 2 (TLR2), es un receptor para PILAM. [11] La unión de PILAM al receptor provoca la activación de una cascada de señalización intracelular que activa factores de transcripción que inician la transcripción de genes de citocinas proinflamatorias. Esto puede conducir a la activación y apoptosis de macrófagos de TNF-α, IL-8 e IL-12. [1] [12]
AraLAM (CheLAM)
Ciertas especies de bacterias de crecimiento rápido, como M. chelonae, y las cepas de laboratorio (H37Ra) contienen LAM que carecen tanto de manosa como de fosfoinosital. [1] Esta forma de LAM se caracteriza por cadenas laterales de 1,3-manosilo en lugar de las 1,2 que se encuentran comúnmente en otras especies de micobacterias. [12] Se considera que estas formas son más potentes que el ManLAM protegido con manosa en la inducción de funciones asociadas con la activación de macrófagos. [9] Además de la estimulación de genes tempranos como c-fos , KC y JE, AraLAM induce la transcripción del ARNm para citocinas (como TNF-α, IL 1-α, IL 1-β, IL-6, IL-8 e IL-10) característicamente producidas por macrófagos. [2] [9] Los protooncogenes c-fos y c-myc están involucrados en la regulación de la transcripción de genes, mientras que JE y KC son citocinas peptídicas que sirven como quimioatrayentes específicos para neutrófilos y monocitos. [13] La activación de TNF-α crea manifestaciones patológicas de enfermedad como necrosis tisular, daño nervioso e inmunidad protectora. [14] Los grupos O-acilo de la fracción arabinomanano pueden ser responsables de la actividad inductora de TNF que causa los síntomas de tuberculosis como fiebre, pérdida de peso y necrosis. [15] Sin embargo, la presencia de ManLAM disminuye la actividad de AraLAM, suprimiendo una respuesta inmune. [9]
Diagnóstico de tuberculosis en el lugar de atención
Fujifilm SILVAMP TB LAM es una prueba de orina en el lugar de atención basada en LAM que utiliza tecnología de amplificación de haluro de plata . [16] Hasta el 60% de las personas con VIH no pueden producir una muestra de esputo, lo que lleva a retrasos en el diagnóstico de tuberculosis de estos pacientes, lo que a menudo resulta mortal. [17] Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) y Fujifilm desarrollaron la prueba, que es particularmente útil en entornos de bajos ingresos, donde la carga del VIH y la tuberculosis es mayor. Lleva una hora, no depende de la electricidad y requiere una capacitación limitada para los trabajadores de la salud. [18] Un estudio con 968 pacientes hospitalizados con VIH + encontró que la prueba Fujifilm SILVAMP TB LAM tiene una sensibilidad 28,1% más alta que Alere Determine TB LAM Ag y Fujifilm SILVAMP TB LAM podría diagnosticar el 65% de los pacientes con TB activa en 24 h. [19] Un metanálisis con 1595 pacientes hospitalizados y ambulatorios mostró una sensibilidad del 70,7% y una especificidad del 90,9% para el diagnóstico de tuberculosis en personas que viven con el VIH para Fujifilm SILVAMP TB LAM. Además, FujiLAM mostró una buena sensibilidad para la detección de TB extrapulmonar (EPTB) que oscila entre el 47 y el 94% en diferentes formas de ETB [20] y podría haber diagnosticado rápidamente la TB en hasta el 89% de los pacientes hospitalizados con VIH que murieron dentro de las 12 semanas. . [21] La prueba mostró un alto valor predictivo positivo (95,2%) en pacientes ambulatorios sin VIH y tiene el potencial de mejorar el diagnóstico rápido de TB en orina en la población general en el punto de atención. [22] Se están realizando grandes estudios prospectivos. [23]
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