En los campos de la biología molecular y la genética , c-Fos es un protooncogén que es el homólogo humano del oncogén retroviral v-fos. [5] Se descubrió por primera vez en fibroblastos de rata como el gen transformador del FBJ MSV (virus del sarcoma osteogénico murino Finkel-Biskis-Jinkins) (Curran y Tech, 1982). Es parte de una familia de factores de transcripción Fos más grande que incluye c-Fos, FosB , Fra-1 y Fra-2 . [6] Se ha mapeado en la región del cromosoma 14q21 → q31. c-Fos codifica una proteína de 62 kDa, que forma heterodímero conc-jun (parte de la familia Jun de factores de transcripción), que da como resultado la formación del complejo AP-1 (proteína activadora-1) que se une al ADN en sitios específicos de AP-1 en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes diana y convierte las señales extracelulares en cambios de expresión génica. [7] Desempeña un papel importante en muchas funciones celulares y se ha encontrado que se sobreexpresa en una variedad de cánceres.
FOS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FOS , AP-1, C-p55, protooncogén Fos, subunidad del factor de transcripción AP-1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164810 MGI : 95574 HomoloGene : 3844 GeneCards : FOS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 14: 75,28 - 75,28 Mb | Crónicas 12: 85,47 - 85,48 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura y función
c-Fos es una proteína de 380 aminoácidos con una región de cremallera de leucina básica para la dimerización y unión al ADN y un dominio de transactivación en el extremo C-terminal y, como las proteínas Jun, puede formar homodímeros. [8] Los estudios in vitro han demostrado que los heterodímeros Jun-Fos son más estables y tienen una actividad de unión al ADN más fuerte que los homodímeros Jun-Jun. [9]
Una variedad de estímulos, que incluyen suero , factores de crecimiento , promotores de tumores, citocinas y radiación UV, inducen su expresión. El ARNm y la proteína c-fos se encuentran generalmente entre los primeros en expresarse y, por lo tanto, se denominan genes tempranos inmediatos . Se induce rápida y transitoriamente, dentro de los 15 minutos posteriores a la estimulación. [10] Su actividad también está regulada por la modificación postraduccional causada por la fosforilación de diferentes quinasas, como MAPK , CDC2, PKA o PKC, que influyen en la estabilidad de las proteínas, la actividad de unión al ADN y el potencial trans-activador de los factores de transcripción. [11] [12] [13] Puede causar represión de genes así como activación de genes, aunque se cree que diferentes dominios están involucrados en ambos procesos.
Está involucrado en importantes eventos celulares, incluida la proliferación, diferenciación y supervivencia celular; genes asociados con la hipoxia ; y angiogénesis ; [14] lo que hace que su desregulación sea un factor importante para el desarrollo del cáncer. También puede inducir una pérdida de polaridad celular y una transición epitelio-mesenquimatosa , lo que conduce a un crecimiento invasivo y metastásico en las células epiteliales mamarias. [15]
La importancia de c-fos en el contexto biológico se ha determinado eliminando la función endógena mediante el uso de ARNm antisentido, anticuerpos anti-c-fos, una ribozima que escinde el ARNm de c-fos o un mutante negativo dominante de c-fos. Los ratones transgénicos así generados son viables, lo que demuestra que existen vías de proliferación celular dependientes e independientes de c-fos, pero muestran una variedad de defectos de desarrollo específicos de tejido, que incluyen osteoporosis , gametogénesis retardada , linfopenia y anomalías del comportamiento.
Significación clínica
Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en adicción a psicoestimulantes |
El complejo AP-1 se ha implicado en la transformación y progresión del cáncer . En el osteosarcoma y el carcinoma de endometrio, la sobreexpresión de c-Fos se asoció con lesiones de alto grado y mal pronóstico. Además, en una comparación entre la lesión precancerosa del cuello uterino y el cáncer de cuello uterino invasivo, la expresión de c-Fos fue significativamente menor en las lesiones precancerosas. c-Fos también se ha identificado como predictor independiente de disminución de la supervivencia en el cáncer de mama . [23]
Se encontró que la sobreexpresión de c-fos del promotor del MHC de clase I en ratones transgénicos conduce a la formación de osteosarcomas debido a una mayor proliferación de osteoblastos, mientras que la expresión ectópica de las otras proteínas Jun y Fos no induce tumores malignos. La activación del transgén c-Fos en ratones da como resultado la sobreexpresión de ciclina D1, A y E en osteoblastos y condrocitos, tanto in vitro como in vivo , lo que podría contribuir al crecimiento descontrolado que conduce al tumor. Los osteosarcomas humanos analizados para la expresión de c-fos han dado resultados positivos en más de la mitad de los casos y la expresión de c-fos se ha asociado con una mayor frecuencia de recaídas y una mala respuesta a la quimioterapia.
Varios estudios han planteado la idea de que c-Fos también puede tener actividad supresora de tumores, que podría promover y suprimir la tumorigénesis. Apoyando esto está la observación de que en los carcinomas de ovario, la pérdida de expresión de c-Fos se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Esta doble acción podría estar habilitada por la composición diferencial de proteínas de las células tumorales y su entorno, por ejemplo, socios de dimerización, coactivadores y arquitectura promotora. Es posible que la actividad supresora de tumores se deba a una función proapoptótica. El mecanismo exacto por el cual c-Fos contribuye a la apoptosis no se comprende claramente, pero las observaciones en células de carcinoma hepatocelular humano indican que c-Fos es un mediador de la muerte celular inducida por c-myc y podría inducir apoptosis a través de la vía de la cinasa p38 MAP. El ligando Fas (FASLG o FasL) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNFSF10 o TRAIL) podrían reflejar un mecanismo apoptótico adicional inducido por c-Fos, como se observa en una línea celular de leucemia de células T humanas. Otro posible mecanismo de participación de c-Fos en la supresión tumoral podría ser la regulación directa de BRCA1, un factor bien establecido en el cáncer de mama y ovario familiar.
Además, el papel de c-fos y otras proteínas de la familia Fos también se ha estudiado en carcinoma de endometrio, cáncer de cuello uterino, mesoteliomas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, melanomas, carcinomas de tiroides, cáncer de esófago, carcinomas hepatocelulares, etc.
Se ha demostrado que la cocaína, la metanfetamina, [24] la morfina [25] y otras drogas psicoactivas [26] [27] aumentan la producción de c-Fos en la vía mesocortical (corteza prefrontal) así como en la vía de recompensa mesolímbica (núcleo accumbens ), así como la variabilidad de visualización en función de la sensibilización previa. [27] c-Fos represión por ΔFosB 's AP-1 complejo dentro de los de tipo D1 neuronas espinosas medio del núcleo accumbens actúa como un interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB, permitiendo así que se acumule más rápidamente. Como tal, el promotor de c-Fos se utiliza en la investigación de la adicción a las drogas en general, así como en la recaída inducida por el contexto en la búsqueda de drogas y otros cambios de comportamiento asociados con el consumo crónico de drogas.
Se ha observado un aumento en la producción de c-Fos en las neuronas que contienen receptores de andrógenos en ratas después del apareamiento.
Aplicaciones
La expresión de c-fos es un marcador indirecto de la actividad neuronal porque c-fos a menudo se expresa cuando las neuronas disparan potenciales de acción. [28] [29] La regulación al alza del ARNm de c-fos en una neurona indica actividad reciente. [30]
El promotor c-fos también se ha utilizado para la investigación del uso indebido de drogas. Los científicos utilizan este promotor para activar transgenes en ratas, lo que les permite manipular conjuntos neuronales específicos para evaluar su papel en los recuerdos y el comportamiento relacionados con las drogas. [31] Este control neuronal se puede replicar con optogenética o DREADD [32]
Interacciones
Se ha demostrado que c-Fos interactúa con:
- BCL3 , [33]
- COBRA1 , [34]
- CSNK2A1 , [35]
- CSNK2A2 , [35]
- DDIT3 , [36]
- JUNIO [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43]
- NCOA1 ;, [44] [45]
- NCOR2 , [46]
- RELA , [37]
- RUNX1 , [47] [48]
- RUNX2 , [47] [48]
- SMAD3 , [49] y
- TBP . [50]
Ver también
- Leptomicina
- c-jun
- Egr-1
Referencias
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Los [psicoestimulantes] aumentan los niveles de AMPc en el cuerpo estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación de genes. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente mediante tratamientos psicoestimulantes crónicos, y se sabe que activa ciertos genes (p. Ej., Cdk5) y reprime otros (p. Ej., C-fos ) donde recluta HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la [señalización] glutamatérgica de la corteza prefrontal a la NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2 + en los elementos postsinápticos NAc donde activa la señalización de CaMK (calcio / calmodulina proteína quinasas) que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes - ^ Broussard JI (enero de 2012). "Co-transmisión de dopamina y glutamato" . La Revista de Fisiología General . 139 (1): 93–96. doi : 10.1085 / jgp.201110659 . PMC 3250102 . PMID 22200950 .
La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (PFC), así como proyecciones de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios anteriores han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas del hipocampo al NAc mientras simultáneamente deprime las sinapsis de PFC (Goto y Grace, 2005). También se demostró que lo contrario era cierto; la estimulación en PFC potencia las sinapsis PFC-NAc pero deprime las sinapsis del hipocampo-NAc. A la luz de la nueva evidencia funcional de la co-transmisión de dopamina / glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), los nuevos experimentos de la función NAc tendrán que probar si las entradas glutamatérgicas del mesencéfalo sesgan o filtran las entradas límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
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La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover la salida de las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que juega un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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Figura 1
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ΔFosB sirve como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural. ... ΔFosB también reprime la expresión de G9a, lo que conduce a una metilación de histonas represiva reducida en el gen cdk5. El resultado neto es la activación de genes y una mayor expresión de CDK5. ... Por el contrario, ΔFosB se une al gen c-fos y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona desacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuína 1). ... El resultado neto es la represión del gen c-fos .
Figura 4: Base epigenética de la regulación farmacológica de la expresión génica. - ^ a b c Nestler EJ (diciembre de 2012). "Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas" . Psicofarmacología Clínica y Neurociencia . 10 (3): 136–143. doi : 10.9758 / cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166 . PMID 23430970 .
Las isoformas de ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en concierto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva
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Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el cambio molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de una exposición aguda al fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco.
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Otras lecturas
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enlaces externos
- c-fos + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- c-fos + Genes en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- FactorBook c-Fos
- Kayak Drosophila - La mosca interactiva
- Ubicación del genoma humano FOS y página de detalles del gen FOS en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01100 ( protooncogén humano c-Fos) en PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01101 (Mouse Proto-oncogene c-Fos) en PDBe-KB .