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LXRα (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo H, miembro 3)
Identificadores
SímboloNR1H3
Gen NCBI10062
HGNC7966
OMIM602423
RefSeqNM_005693
UniProtQ13133
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LXRβ (subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo H, miembro 2)
Identificadores
SímboloNR1H2
Alt. simbolosUNR
Gen NCBI7376
HGNC7965
OMIM600380
RefSeqNM_007121
UniProtP55055
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El receptor X del hígado ( LXR ) es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción y está estrechamente relacionado con los receptores nucleares como los PPAR , FXR y RXR . Los receptores X del hígado (LXR) son reguladores importantes de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa . Los LXR se clasificaron anteriormente como receptores nucleares huérfanos , sin embargo, tras el descubrimiento de oxiesteroles endógenos como ligandos, se desorfanizaron posteriormente.

Se han identificado dos isoformas de LXR y se denominan LXRα y LXRβ . Los receptores X hepáticos se clasifican en la subfamilia 1 ( similar al receptor de la hormona tiroidea ) de la superfamilia del receptor nuclear , y se les asignan los símbolos de nomenclatura del receptor nuclear NR1H3 (LXRα) y NR1H2 (LXRβ) respectivamente.

LXRα y LXRβ se descubrieron por separado entre 1994-1995. La isoforma LXRα fue identificada de forma independiente por dos grupos e inicialmente se denominó RLD-1 [1] y LXR, [2] mientras que cuatro grupos identificaron la isoforma LXRβ y la llamaron UR, [3] NER, [4] OR-1, [5] y RIP-15. [6] El gen LXRα humano se encuentra en el cromosoma 11p 11.2, mientras que el gen LXRβ se ubica en el cromosoma 19q 13.3.

Expresión [ editar ]

Si bien la expresión de LXRα y LXRβ en varios tejidos se superpone, el patrón de distribución tisular de estas dos isoformas difiere considerablemente. La expresión de LXRα está restringida al hígado , riñón , intestino , tejido graso , macrófagos , pulmón y bazo y es más alta en el hígado , de ahí el nombre de receptor de hígado X α (LXRα). LXRβ se expresa en casi todos los tejidos y órganos, de ahí el nombre temprano UR (receptor ubicuo). [7] El diferente patrón de expresión sugiere que LXRα y LXRβ tienen diferentes roles en la regulación de la función fisiológica.

Estructura [ editar ]

La estructura cristalina del receptor β del hígado humano X (LXRβ) forma un heterodímero con su socio receptor X retinoide α (RXRα) en su elemento afín, una repetición directa AGGTCA espaciada por 4 nucleótidos que muestra una disposición extendida en forma de X con unión de ADN y ligando dominios cruzados. Por el contrario, la disposición de dominios paralelos de otros NR se unen a una repetición directa AGGTCA espaciada por 1 nucleótido. El núcleo de LXRβ se une al ADN a través de contactos canónicos y contactos de ADN auxiliares que mejoran la afinidad por el elemento de respuesta. [8]

Activación / ligandos [ editar ]

LXRα y LXRβ forman heterodímeros con el receptor X de retinoide asociado obligado ( RXR ), que es activado por el ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico. [9] El heterodímero LXR / RXR se puede activar con un agonista LXR (oxiesteroles) o un agonista RXR (ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico). Los oxiesteroles, los derivados oxigenados del colesterol , tales como 22 (R) -hidroxicolesterol , 24 (S) -hidroxicolesterol , 27-hidroxicolesterol y ácido colestenoico , son los ligandos naturales de LXR. [10] [11] [12][13] Después de la activación, LXR se une al elemento de respuesta LXR (LXRE), generalmente una variante de la secuencia idealizadaAGGTCAN4AGGTCA, en los promotores de los genes diana deLXR. Sehan desarrolladoalgunos agonistas de LXR sintéticos, incluidos losagonistas de LXRno esteroideos T0901317 [14] y GW3965.

Las cetonas aromáticas hexacíclicas, (-) antrabenzoxocinona y (-) biscloroantrabenzoxocinona ((-) - BABX) derivadas de Streptomyces sp. tienen afinidad micromolar por LXR-α. [15]

LXR-623 ( WAY 252623 ) CAS: [875787-07-8].

Genes diana [ editar ]

Los genes diana de los LXR participan en la regulación del metabolismo del colesterol y los lípidos , [16] que incluyen:

  • ABC - A TP B inding C assette transporter isoformas A1 , G1 , G5 y G8
  • ApoE - Apo lipoproteína E
  • CETP - C hol E sterylester T ransfer P rotein
  • FAS - F atty A cid S ynthase
  • CYP7A1 : isoforma 7A1 del citocromo P450: colesterol 7α-hidroxilasa
  • LPL - L ipo P roteína L ipasa
  • LXR-α - L iver X R eceptor- α (un ejemplo algo inusual de receptor hasta la regulación de su propia expresión)
  • SREBP-1c - S terol R egulatory E lement B ncontrar P rotein 1c
  • ChREBP - C arbohydrate R egulatory E lement B ncontrar P rotein

Papel en el metabolismo [ editar ]

La importancia de los LXR en el metabolismo fisiológico de lípidos y colesterol sugiere que pueden influir en el desarrollo de trastornos metabólicos como la hiperlipidemia y la aterosclerosis . La evidencia de esta idea se ha observado en estudios recientes que vincularon la actividad de LXR a la patogenia de la aterosclerosis. Los ratones knockout para LXRα son saludables cuando se les alimenta con una dieta baja en colesterol . Sin embargo, los ratones knockout para LXRα desarrollan hígados grasos agrandados , degeneración de las células hepáticas , niveles altos de colesterol en el hígado e insuficiencia hepática.funcionan cuando se alimentan con una dieta alta en colesterol . [17] Los ratones knockout para LXRβ no se ven afectados por una dieta alta en colesterol , lo que sugiere que LXRα y LXRβ tienen funciones separadas. Los LXR regulan la síntesis de ácidos grasos mediante la modulación de la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esterol 1c (SREBP-1c). [18] [19] Los LXR también regulan la homeostasis de los lípidos en el cerebro . Los ratones con doble knockout LXRα y LXRβ desarrollan cambios neurodegenerativos en el tejido cerebral . [20] Los ratones knockout para LXRβ dan como resultado un inicio en la edad adultadegeneración de la neurona motora en ratones machos. [21]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα / β. [22]

Aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas de LXR [ editar ]

Los agonistas de LXR son eficaces para el tratamiento de modelos murinos de aterosclerosis , diabetes , antiinflamatorios , enfermedad de Alzheimer y cáncer.

Cardiovascular [ editar ]

El tratamiento con agonistas de LXR (hipocolamida, T0901317, GW3965 o N, N-dimetil-3beta-hidroxi-colenamida (DMHCA)) reduce el nivel de colesterol en suero e hígado e inhibe el desarrollo de aterosclerosis en modelos de enfermedad murina. [23] [24] [25] [26] El agonista sintético de LXR GW3965 mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo murino de obesidad inducida por la dieta y resistencia a la insulina mediante la regulación de genes involucrados en el metabolismo de la glucosa en el hígado y el tejido adiposopañuelo de papel. [27] GW3965 inhibe la expresión de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados y la inflamación en ratones. [28]

La señalización aberrante de LXR en macrófagos debido al colesterol oxidado 7-cetocolesterol promueve la inflamación que conduce a la aterosclerosis . [29] Por esta razón, el 7-cetocolesterol es un objetivo terapéutico para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. [29]

Cuando la lipogénesis aumenta por la activación farmacológica del receptor X del hígado, la producción de VLDL hepática aumenta 2,5 veces y el hígado produce partículas de VLDL grandes ricas en TG. La glucosa induce la expresión de genes diana LXR implicados en la homeostasis del colesterol como ABCA1, que es defectuoso en la enfermedad de Tánger . Una característica común de muchas vías metabólicas es su control por heterodímeros del receptor X de retinoides (RXR). LXR heterodimeriza con RXR. Promiscuous RXR también se heterodimeriza con miembros PPAR. PPAR-αjuega un papel fundamental en el catabolismo de los ácidos grasos en el hígado al regular al alza la expresión de numerosos genes implicados en la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales. Así, RXR es un socio común de dos receptores nucleares que actúan en direcciones opuestas con respecto al metabolismo de los ácidos grasos. Entonces, tanto LXR como PPAR-α compiten por el grupo limitado de RXR y este equilibrio dinámico determina la dirección del metabolismo de los lípidos. [30]

El desarrollo de nuevos agonistas de LXR potentes y eficaces sin los efectos secundarios indeseables puede ser beneficioso para el uso clínico. [31] En este sentido, se informó que DMHCA reduce la aterosclerosis en ratones deficientes en apolipoproteína E sin inducir hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. [26]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

El tratamiento con T0901317 disminuye la producción de beta amiloide en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . [32] Sin embargo, se ha informado que tanto T0901317 como GW3965 aumentan los triglicéridos en plasma y hígado en algunos modelos de ratones, lo que indica que T0901317 y GW3965 pueden no ser un buen candidato para un agente terapéutico.

Cáncer [ editar ]

Agonistas de LXR (T0901317, 22 (R) -hidroxicolesterol, y 24 (S) -hidroxicolesterol) también se muestra para suprimir la proliferación de cáncer de próstata y cáncer de mama células [33] , así como retrasar la progresión de cáncer de próstata a partir de andrógenos estado dependiente al estado de andrógeno- independiente. [34]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • hígado + receptor X + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • [1] (Recurso de receptor nuclear).