El receptor de la hormona tiroidea ( TR ) [1] es un tipo de receptor nuclear que se activa al unirse a la hormona tiroidea . [2] Los TR actúan como factores de transcripción y , en última instancia, afectan la regulación de la transcripción y traducción de genes . Estos receptores también tienen efectos no genómicos que conducen a la activación del segundo mensajero y la correspondiente respuesta celular. [3]
Receptor alfa de la hormona tiroidea | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | THRA | |||||
Alt. simbolos | THRA1, THRA2, ERBA1 | |||||
Gen NCBI | 7067 | |||||
HGNC | 11796 | |||||
OMIM | 190120 | |||||
RefSeq | NM_199334 | |||||
UniProt | P10827 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q11.2-17q12 | |||||
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Receptor beta de la hormona tiroidea | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | THRB | |||||
Alt. simbolos | ERBA2 | |||||
Gen NCBI | 7068 | |||||
HGNC | 11799 | |||||
OMIM | 190160 | |||||
RefSeq | NM_000461 | |||||
UniProt | P10828 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 3 p24.1-p22 | |||||
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Estructura
Hay cuatro dominios que están presentes en todos los TR. [4] Dos de estos, los dominios de unión al ADN (DBD) y bisagra, están involucrados en la capacidad del receptor para unirse a elementos de respuesta hormonal (HRE). Los TR también tienen un dominio de unión a ligando (LBD) que les permite unirse a la hormona tiroidea con alta afinidad. El cuarto dominio es un dominio de transactivación que permite que el receptor se una a otros factores de transcripción .
Función
Los receptores de la hormona tiroidea desempeñan un papel fundamental en la regulación del metabolismo , la frecuencia cardíaca y el desarrollo de organismos. [5] [6] [7]
Estos receptores se asocian típicamente con receptores de ácido retinoico (RXR), formando heterodímeros. En su forma inactivada, el TR inhibe la transcripción de genes al unirse a los correpresores. Esto agrega un nivel adicional de regulación a un proceso ya estrictamente regulado. Cuando se activan, estos receptores se asocian con otros activadores e inician la transcripción de genes. Los TR también están involucrados en la viabilidad celular y se cree que tienen otros efectos no genómicos que se están investigando actualmente. [3]
Mecanismo de acción
La hormona tiroidea se transporta al interior de la célula a través de un transportador. Una vez dentro de la célula, la hormona puede tener efectos genómicos o no genómicos. [3] La vía de señalización genómica influye directamente en la transcripción y traducción de genes , mientras que la vía no genómica implica cambios celulares más rápidos, algunos de los cuales también regulan la expresión génica a través de una señalización más indirecta. [8]
Vía de señalización genómica
Los receptores de la hormona tiroidea regulan la expresión génica uniéndose a los elementos de respuesta hormonal (HRE) en el ADN, ya sea como monómeros , heterodímeros con otros receptores nucleares u homodímeros . [4] La dimerización con diferentes receptores nucleares conduce a la regulación de diferentes genes. La THR comúnmente interactúa con el receptor de retinoide X (RXR), un receptor de ácido retinoico nuclear. [9] Los heterodímeros TR / RXR son la forma más transcripcionalmente activa de TR. [10]
Receptores de ácido retinoico
Los receptores de ácido retinoico se encuentran en el núcleo y comúnmente forman complejos con los receptores de hormonas esteroides para regular la producción de productos genéticos esenciales. [9] receptores de ácido retinoico se unen corepressors en ausencia de su ligando, el ácido retinoico , que se forma a partir del metabolismo de la vitamina A . Los receptores de retinoides X se activan uniéndose al ácido 9- cis -retinoico , un isómero específico del ácido retinoico. Otros receptores de ácido retinoico son menos específicos, lo que les permite unirse a isómeros de ácido retinoico con afinidades similares.
Una vez que los RXR se unen al ligando, experimentan cambios conformacionales que reducen su afinidad por los correpresores, lo que les permite atraer coactivadores al sitio de transcripción. Una vez que están presentes todos los cofactores necesarios , la presencia de un dominio de unión al ADN permite la unión de los elementos de respuesta, iniciando la transcripción del gen. Debido a su papel en la regulación genética, los estudios han demostrado que estos receptores son necesarios para el crecimiento y el desarrollo.
Regulación de los productos génicos TRE
En ausencia de hormona, TR forma un complejo con corepressor proteínas tales como corepressor nuclear receptor 1 (N-CDR) y 2 (N-COR2) . [4] Mientras estos cofactores están presentes, TR se une a los HRE en un estado transcripcionalmente inactivo. [3] Esta inhibición de la transcripción genética permite una regulación estricta de los productos génicos. La unión de la hormona tiroidea da como resultado un cambio conformacional en la hélice 12 del dominio de transactivación de TR , que desplaza a los correpresores del complejo receptor / ADN. [4] Se reclutan proteínas coactivadoras , formando un complejo ADN / TR / coactivador. Un coactivador reclutado en el sitio es el coactivador 1 del receptor nuclear (NCoA-1) . La ARN polimerasa se recluta en el sitio y transcribe el ADN corriente abajo en ARN mensajero (ARNm). El ARNm generado se traduce luego en las proteínas correspondientes. Los productos proteicos de este proceso impulsan los cambios en la función celular que se observan en presencia de la hormona tiroidea.
Vía de señalización no genómica
Los efectos no genómicos son más rápidos que los efectos genómicos porque no requieren transcripción ni traducción, dos procesos muy precisos y que requieren mucho tiempo. [11] Inicialmente, la mayoría de los científicos suponían que los efectos no genómicos estaban mediados por receptores no nucleares, pero ahora hay una creciente evidencia de efectos no genómicos mediados en el citoplasma por los receptores nucleares tradicionales. [12] Por ejemplo, TR-α1 (una isoforma específica de TR) se ha relacionado con la viabilidad celular, [3] que se supone que implica un aumento en la concentración de GMPc (a través de un mecanismo desconocido) y la correspondiente activación de la proteína quinasa G .
Otros efectos no genómicos que se han observado incluyen la regulación del metabolismo mitocondrial , la estimulación de la captación de glucosa , la alteración de la organización del citoesqueleto, la regulación de las concentraciones de la bomba de iones en la membrana y la regulación de la osteogénesis. [11] Desafortunadamente, no se han proporcionado mecanismos moleculares específicos para estas vías de señalización no genómica, por lo que no se llevó a cabo la prueba de la importancia relativa de la señalización genómica y no genómica de los receptores nucleares utilizando mutaciones específicas que eliminan selectivamente una acción u otra. En contraste, más recientemente, se ha identificado un mecanismo molecular específico para la señalización de TR-β a través de la quinasa PI3, [13] que permitió a los científicos obtener evidencia genética directa de la participación de la señalización de TR-β a través de la quinasa PI3 en el desarrollo del cerebro [ 13] y metabolismo, [14] dos de los principales efectos fisiológicos de la acción de la hormona tiroidea.
Isoformas
Hay dos clases principales de receptores de hormonas tiroideas, alfa y beta . [3] La localización de estos subtipos, resumida en la Tabla 1 , depende en gran medida del empalme postranscripcional . Los genes de los cromosomas 3 y 17 se transcriben y traducen en productos génicos c-erbA . El empalme de estos productos génicos conduce a la producción de diferentes isoformas . Hay tres variantes de empalme del receptor TR-α codificadas por el gen THRA (receptor alfa de la hormona tiroidea) y tres variantes de empalme de la isoforma TR-β codificadas por el gen THRB (receptor beta de la hormona tiroidea) . [4] De estas variantes, la tiroxina solo puede unirse a cuatro de ellas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 y TR-β3. [4]
Isoforma | Ubicación común de expresión |
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TR-α1 | ampliamente expresado; alta expresión en músculos cardíacos y esqueléticos, grasa parda y huesos |
TR-α2 | ampliamente expresado; alta expresión en músculos esqueléticos, cerebro y riñón |
TR-α3 | ampliamente expresado; alta expresión en músculo esquelético, cerebro y riñón |
TR-β1 | ampliamente expresado; predominantemente en cerebro, hígado y riñón |
TR-β2 | principalmente en la retina, el hipotálamo, la hipófisis anterior y la cóclea |
TR-β3 | N / A |
Vinculación de enfermedades
Ciertas mutaciones en el receptor de la hormona tiroidea están asociadas con la resistencia a la hormona tiroidea . [15] El diagnóstico clínico del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (THRS) depende de la ubicación de la resistencia, que puede localizarse en la glándula pituitaria, los tejidos periféricos o ambos. [16] A los pacientes que presentan resistencia en ambos tipos de tejido se les diagnostica resistencia global a la hormona tiroidea. Se han observado clínicamente mutaciones en ambos genes TR, sin embargo, las mutaciones en el gen THRB son mucho más comunes.
Mutación del gen THRB
La resistencia a TR-β es una enfermedad autosómica dominante . [4] Esto significa que solo se necesita heredar una copia del gen mutado en el cromosoma 3 para que una persona presente esta afección. La mutación THRB afecta directamente la regulación del eje hipotalámico-pituitario-tiroideo (HPT) . En un individuo sano, el TR-β 2 expresado en la glándula pituitaria juega un papel importante en la regulación de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) a través de retroalimentación negativa . La TSH estimula la tiroides para que secrete hormona tiroidea. Una vez secretada, la hormona tiroidea actúa sobre estos receptores e inhibe la transcripción de Tshb . Esta inhibición por retroalimentación detiene la producción adicional de TSH, inhibiendo la secreción de hormona tiroidea aguas abajo. Cuando se muta el gen THRB, los receptores de la pituitaria ya no pueden unirse a la hormona tiroidea. Debido a esto, la producción y secreción de TSH no está regulada en el mismo grado y la tiroides continúa siendo estimulada. La eliminación del circuito de retroalimentación negativa da como resultado niveles elevados de hormona tiroidea que presentan los pacientes con esta afección.
Mutación del gen THRA
El gen THRA se encuentra en el cromosoma 17 . [4] No se conoce tanta información sobre las mutaciones en este gen porque es mucho menos común que las mutaciones en THRB. A diferencia de las mutaciones THRB, las mutaciones THRA no alteran el eje HPT. Esto puede hacer que la resistencia a TR-α sea más difícil de diagnosticar porque los pacientes no suelen presentar elevaciones en la concentración de hormona tiroidea. Debido a la alta expresión de TR-α1 en el corazón, el sistema cardiovascular se ve muy afectado por esta condición. Además, la hormona tiroidea juega un papel importante en el desarrollo óseo. Por lo tanto, los pacientes con esta afección se han presentado consistentemente con baja estatura.
Síntomas
Los síntomas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea pueden ser similares a los que se observan en el hipotiroidismo . [4] El hipotiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides no produce suficiente hormona tiroidea . Los pacientes con esta afección también han presentado síntomas similares al hipertiroidismo . A diferencia del hipotiroidismo , el hipertiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides produce demasiada hormona tiroidea. Debido a la gran variedad de síntomas potenciales, esta afección puede ser engañosa y, a menudo, es difícil de diagnosticar para los profesionales médicos.
Los síntomas comunes de la mutación TR incluyen:
- Depresión
- Pérdida de visión
- Problemas del corazón
- Aumento de peso
- Fatiga
- Pérdida de la audición
- Sensibilidad al frio
- Debilidad
- Problemas con la digestión
- Deterioro cognitivo
Cambios en el ciclo menstrual.
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo causado por la ausencia de TR funcionales es difícil. [16] Los tratamientos prescritos a pacientes con resistencia a la hormona tiroidea dependen en gran medida de los síntomas que presenten y del tipo de resistencia que tengan.
Para aquellos cuyas condiciones imitan el hipotiroidismo, la prescripción de dosis normales de hormona tiroidea puede no remediar los síntomas que están experimentando. Para que un ligando tenga efecto, debe poder unirse a un receptor. Los individuos con una mutación THRB o THRA tienen menos receptores que pueden unirse al ligando y una disminución correspondiente en la respuesta del tejido a la hormona tiroidea. Por esta razón, los médicos pueden recetar dosis más altas de la hormona para aumentar la probabilidad de que el ligando alcance un TR que sea funcional.
La prescripción de hormona tiroidea en cualquier dosis a pacientes que presentan síntomas que imitan el hipertiroidismo no mejora la afección. Para estas personas, se pueden prescribir betabloqueantes para tratar el aumento de la activación simpática que experimentan. [17] Los betabloqueantes son inhibidores competitivos de la adrenalina, el neurotransmisor posganglionar liberado por las células del sistema nervioso simpático . Al bloquear la capacidad de los receptores para unirse a la adrenalina , se ha observado que los betabloqueantes alivian los síntomas de ansiedad , aumento de la presión arterial y latidos cardíacos irregulares, entre otros. También se pueden recetar medicamentos contra la ansiedad a personas con estas afecciones para tratar los síntomas de ansiedad .
Referencias
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enlaces externos
- Descripción general en vivo.colostate.edu
- Thyroid + Hormone + Receptores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .