La lovastatina , que se vende bajo la marca Mevacor entre otros, es un medicamento de estatina , para tratar el colesterol alto en sangre y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular . [2] Se recomienda su uso junto con cambios en el estilo de vida. [2] Se toma por vía oral. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Mevacor, Altocor, otros |
Otros nombres | Monacolin K, mevinolina |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a688006 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | <5% [1] |
Enlace proteico | > 98% [1] |
Metabolismo | Hígado ( sustrato de CYP3A y CYP2C8 ) [1] |
Vida media de eliminación | 2 a 5 horas [1] |
Excreción | Heces (83%), orina (10%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.115.931 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 36 O 5 |
Masa molar | 404,547 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, dolores musculares, sarpullido y dificultad para dormir. [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , degradación muscular e insuficiencia renal . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . [3] Funciona al disminuir la capacidad del hígado para producir colesterol al bloquear la enzima HMG-CoA reductasa . [2]
La lovastatina fue patentada en 1979 y aprobada para uso médico en 1987. [4] Está disponible como medicamento genérico . [2] En 2018, fue el 88º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 8 millones de recetas. [5] [6] La lovastatina no estaba disponible en el Reino Unido en 2009. [7]
Usos médicos
Los usos principales de la lovastatina son para el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares . [8] Se recomienda su uso solo después de que otras medidas, como la dieta, el ejercicio y la reducción de peso, no hayan mejorado los niveles de colesterol. [8]
Efectos secundarios
La lovastatina suele ser bien tolerada, siendo los efectos secundarios más frecuentes, en orden de frecuencia aproximadamente descendente: elevación de la creatinfosfoquinasa , flatulencia , dolor abdominal, estreñimiento, diarrea , dolores o molestias musculares , náuseas, indigestión , debilidad, visión borrosa, erupción cutánea, mareos y calambres musculares. [9] Al igual que con todas las estatinas, rara vez puede causar miopatía , hepatotoxicidad (daño hepático), dermatomiositis o rabdomiólisis . [9] Esto puede poner en peligro la vida si no se reconoce y se trata a tiempo, por lo que cualquier dolor o debilidad muscular inexplicable mientras se toma lovastatina debe mencionarse de inmediato al médico que prescribe. Otros efectos secundarios poco comunes que deben mencionarse de inmediato al médico que prescribe o al servicio médico de emergencia incluyen: [10]
- dolor, sensibilidad o debilidad muscular
- falta de energía
- debilidad
- fiebre
- orina de color oscuro
- ictericia : coloración amarillenta de la piel o los ojos
- dolor en la parte superior derecha del estómago
- náusea
- sangrado o hematomas inusuales
- pérdida de apetito
- síntomas parecidos a la gripe
- erupción
- urticaria
- Comezón
- dificultad para respirar o tragar
- hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas
- ronquera
Estos efectos secundarios menos graves aún deben notificarse si persisten o aumentan en gravedad: [10]
- estreñimiento
- pérdida de memoria u olvido
- Confusión
Contraindicaciones
Las contraindicaciones , condiciones que justifican la suspensión del tratamiento con lovastatina, incluyen embarazo, lactancia y enfermedad hepática. La lovastatina está contraindicada durante el embarazo (categoría X de embarazo); puede causar defectos de nacimiento como deformidades esqueléticas o problemas de aprendizaje. Debido a su potencial para alterar el metabolismo de los lípidos del lactante, no se debe tomar lovastatina durante la lactancia. [11] Los pacientes con enfermedad hepática no deben tomar lovastatina. [12]
Interacciones
Al igual que con la atorvastatina , la simvastatina y otras estatinas metabolizadas a través de CYP3A4 , beber jugo de toronja durante la terapia con lovastatina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Los componentes del jugo de toronja, el flavonoide naringina o la furanocumarina bergamottina inhiben el CYP3A4 in vitro , [13] y pueden explicar el efecto in vivo del concentrado de jugo de toronja al disminuir el aclaramiento metabólico de lovastatina y aumentar sus concentraciones plasmáticas. [14]
Mecanismo de acción
La lovastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), una enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. [15] El mevalonato es un componente necesario para la biosíntesis del colesterol y la lovastatina interfiere con su producción al actuar como un inhibidor competitivo reversible de la HMG-CoA, que se une a la HMG-CoA reductasa. La lovastatina es un profármaco , una lactona inactiva en su forma nativa; la forma de anillo cerrado de gamma-lactona en la que se administra, se hidroliza in vivo a la forma de anillo abierto de β-hidroxiácido; que es la forma activa.
Se ha estudiado la lovastatina y otras estatinas por sus efectos quimiopreventivos y quimioterapéuticos . No se observaron tales efectos en los primeros estudios. [16] Investigaciones más recientes revelaron algunos efectos quimiopreventivos y terapéuticos, para ciertos tipos de cáncer, especialmente en combinación de estatinas con otros medicamentos contra el cáncer. [17] Es probable que estos efectos están mediados por las propiedades de las estatinas para reducir proteasoma actividad, lo que lleva a una acumulación de quinasa dependiente de ciclina inhibidores de p21 y p27 , y a la posterior G 1 detención -Fase, como se ve en las células de diferente líneas de cáncer. [18] [19]
Historia
La compactina y la lovastatina, productos naturales con un potente efecto inhibidor de la HMG-CoA reductasa , se descubrieron en la década de 1970 y se llevaron al desarrollo clínico como fármacos potenciales para reducir el colesterol LDL . [21] [22]
En 1982, se llevaron a cabo algunas investigaciones clínicas a pequeña escala de lovastatina, un producto natural derivado de policétidos aislado de Aspergillus terreus , en pacientes de muy alto riesgo, en las que se observaron reducciones drásticas del colesterol LDL, con muy pocos efectos adversos. Después de que los estudios adicionales de seguridad en animales con lovastatina no revelaran toxicidad del tipo que se cree que está asociado con la compactina, continuaron los estudios clínicos.
Los ensayos a gran escala confirmaron la eficacia de la lovastatina. La tolerabilidad observada siguió siendo excelente y la lovastatina fue aprobada por la FDA de EE. UU. En 1987. [23] Fue la primera estatina aprobada por la FDA. [24]
La lovastatina también es producida naturalmente por ciertos hongos superiores , como Pleurotus ostreatus (hongo ostra) y Pleurotus spp. [25] La investigación sobre el efecto del hongo ostra y sus extractos sobre los niveles de colesterol de los animales de laboratorio ha sido extensa, [26] [27] [25] [28] [29] [30] [31] [32] [33 ] [34] [35] [36] aunque el efecto se ha demostrado en un número muy limitado de sujetos humanos. [37]
En 1998, la FDA prohibió la venta de suplementos dietéticos derivados del arroz de levadura roja , que naturalmente contiene lovastatina, con el argumento de que los productos que contienen agentes recetados requieren la aprobación de medicamentos. [38] El juez Dale A. Kimball del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah , concedió una moción del fabricante de Cholestin, Pharmanex, de que la prohibición de la agencia era ilegal según la Ley de Educación y Salud de Suplementos Dietéticos de 1994 porque el producto se comercializaba como un suplemento dietético, no una droga. [39]
El objetivo es reducir los niveles excesivos de colesterol a una cantidad compatible con el mantenimiento de la función normal del cuerpo. El colesterol se biosintetiza en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que inicialmente implican tres condensaciones sucesivas de unidades de acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este se reduce a mevalonato y luego se convierte en una serie de reacciones a los isoprenos que son los componentes básicos del escualeno , el precursor inmediato de los esteroles, que se cicla a lanosterol (un esterol metilado) y luego se metaboliza a colesterol. Varios intentos tempranos de bloquear la síntesis de colesterol dieron como resultado agentes que inhibían en una etapa tardía la ruta biosintética entre el lanosterol y el colesterol. Un paso importante que limita la velocidad en la vía es el nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA en ácido mevalónico, y que se ha considerado un objetivo principal para la intervención farmacológica durante varios años. [15]
La HMG CoA reductasa se produce al principio de la ruta biosintética y se encuentra entre los primeros pasos comprometidos con la formulación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría conducir a la acumulación de HMG CoA, un intermedio soluble en agua que es, entonces, capaz de metabolizarse fácilmente a moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa conduciría a la acumulación de intermedios lipófilos con un anillo de esterol formal.
La lovastatina fue el primer inhibidor específico de la HMG CoA reductasa en recibir aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El primer avance en los esfuerzos por encontrar un inhibidor competitivo, específico y potente de la HMG CoA reductasa se produjo en 1976, cuando Endo et al. informaron del descubrimiento de la mevastatina , un metabolito fúngico altamente funcionalizado, aislado de cultivos de Penicillium citrium . [40]
Biosíntesis
La biosíntesis de lovastatina se produce mediante una vía iterativa de policétido sintasa (PKS) de tipo I. Los seis genes que codifican enzimas que son esenciales para la biosíntesis de lovastatina son lovB, lovC, lovA, lovD, lovG y lovF. [41] [42] La síntesis de dihidromonacolina L requiere un total de 9-malonil Coa. [41] Continúa en la vía PKS hasta que alcanza (E) una hexaketida, donde se somete a una cicloadición de Diels-Alder para formar los anillos fusionados. Después de la ciclación, continúa a través de la vía PKS hasta que alcanza (I) un nonaketide, que luego se libera de LovB a través de la tioesterasa codificada por LovG. Dihidromonacolina L, (J), luego se oxida y deshidrata a través de una oxigenasa del citocromo P450 codificada por LovA para obtener monacolina J, (L) .
El dominio MT de lovB es activo en la conversión de ( B) en ( C) cuando transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) al tetraketido (C) . [41] Debido al hecho de que LovB contiene un dominio ER inactivo, se requiere LovC en pasos específicos para obtener productos totalmente reducidos. La organización del dominio de LovB, LovC, LovG y LovF se muestra en la Figura 2. El dominio ER inactivo de lovB se muestra con un óvalo y donde LovC actúa en trans a LovB se muestra con un recuadro rojo.
En una ruta paralela, la cadena lateral de dicetido de lovastatina es sintetizada por otra enzima poliquétido sintasa de tipo I altamente reductora codificada por LovF. Por último, la cadena lateral, 2-metilbutirato (M) está unida covalentemente al grupo hidroxi C-8 de la monacolina J (L) por una transesterasa codificada por LovD para formar lovastatina.
Síntesis total
M. Hirama realizó una gran parte del trabajo en la síntesis de lovastatina en la década de 1980. [43] [44] Hirama sintetizó compactina y usó uno de los intermedios para seguir un camino diferente para llegar a la lovastatina. La secuencia sintética se muestra en los esquemas siguientes. La γ-lactona se sintetizó utilizando la metodología de Yamada comenzando con ácido glutámico. La apertura de lactona se realizó usando metóxido de litio en metanol y luego sililación para dar una mezcla separable de la lactona de partida y el silil éter . El éter de sililo por hidrogenólisis seguida de oxidación de Collins dio el aldehído. La preparación estereoselectiva de (E, E) -dieno se logró mediante la adición de anión trans-crotil fenil sulfona, seguido de inactivación con Ac 2 O y posterior eliminación reductora de acetato de sulfona. La condensación de éste con anión litio de metilfosfonato de dimetilo dio el compuesto 1. El compuesto 2 se sintetizó como se muestra en el esquema del procedimiento sintético. A continuación, los compuestos 1 y 2 se combinaron usando 1,3 eq de hidruro de sodio en THF seguido de reflujo en clorobenceno durante 82 h bajo nitrógeno para obtener la enona 3.
Se utilizaron reacciones orgánicas simples para obtener lovastatina como se muestra en el esquema.
Vía biosintética del colesterol
Reacción de HMG CoA reductasa
Biosíntesis usando ciclación catalizada por Diels-Alder
Biosíntesis usando aciltransferasa ampliamente específica
Síntesis de compuestos 1 y 2
Síntesis completa de lovastatina
sociedad y Cultura
Fuentes naturales
La lovastatina es un compuesto natural que se encuentra en bajas concentraciones en los alimentos tales como los hongos ostra , [45] arroz de levadura roja , [46] y Pu-erh . [47]
Nombres de marca
Mevacor, Advicor (en combinación con niacina ), Altocor, Altoprev
Otras aplicaciones
En fisiología vegetal, la lovastatina se ha utilizado ocasionalmente como inhibidor de la biosíntesis de citoquininas . [48]
Ver también
- Hongos medicinales
Referencias
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enlaces externos
Medios relacionados con la lovastatina en Wikimedia Commons
- "Lovastatina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.