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Heparina de bajo peso molecular
Fraxiparine 0,4ml fondo amarillo.jpg
Nadroparina en jeringa precargada
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad100%
Datos químicos y físicos
Masa molar4-6 kDa

La heparina de bajo peso molecular ( HBPM ) es una clase de medicamentos anticoagulantes . [1] Se utilizan en la prevención de coágulos de sangre y el tratamiento de la tromboembolia venosa ( trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ) y en el tratamiento del infarto de miocardio .

La heparina es un polisacárido natural que inhibe la coagulación , el proceso que conduce a la trombosis. La heparina natural consta de cadenas moleculares de diferentes longitudes o pesos moleculares . Cadenas de diferentes pesos moleculares, desde 5000 hasta más de 40.000 Daltons , componen la heparina polidispersa de grado farmacéutico. [2] Las HBPM, por el contrario, constan únicamente de cadenas cortas de polisacárido. Las HBPM se definen como sales de heparina que tienen un peso molecular medio inferior a 8000 Da y para las que al menos el 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular inferior a 8000 Da. Estos se obtienen mediante varios métodos de fraccionamiento o despolimerización de heparina polimérica.

La heparina derivada de fuentes naturales, principalmente intestino porcino o pulmón bovino, se puede administrar terapéuticamente para prevenir la trombosis. Sin embargo, los efectos de la heparina natural o no fraccionada son más impredecibles que los de la HBPM. [3]

Usos médicos [ editar ]

Debido a que se puede administrar por vía subcutánea y no requiere monitorización de APTT , la HBPM permite el tratamiento ambulatorio de afecciones como la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar que anteriormente exigían la hospitalización del paciente para la administración de heparina no fraccionada.

Debido a que la HBPM tiene una farmacocinética y un efecto anticoagulante más predecibles , se recomienda la HBPM en lugar de la heparina no fraccionada para pacientes con embolia pulmonar masiva [4] y para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda. [5] En comparación con el placebo o ninguna intervención, el tratamiento profiláctico de los pacientes médicos hospitalizados que utilizan HBPM y anticoagulantes similares reduce el riesgo de tromboembolismo venoso , especialmente embolia pulmonar . [6] [7]

Más recientemente, estos agentes han sido evaluados como anticoagulantes en el síndrome coronario agudo (SCA) manejado por intervención percutánea (PCI). [8] [9]

El uso de HBPM debe controlarse de cerca en pacientes con pesos extremos o pacientes hospitalizados con disfunción renal. Una actividad anti- factor Xa puede ser útil para monitorear la anticoagulación. Dado su aclaramiento renal, la HBPM puede no ser factible en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal . La HBPM también se puede utilizar para mantener la permeabilidad de las cánulas y derivaciones en pacientes en diálisis .

Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y se utilizan HBPM para reducir este riesgo. [10] El estudio CLOT, publicado en 2003, mostró que, en pacientes con malignidad y tromboembolismo venoso agudo, la dalteparina fue más eficaz que la warfarina para reducir el riesgo de episodios embólicos recurrentes. [11] El uso de HBPM en pacientes con cáncer durante al menos los primeros 3 a 6 meses de tratamiento a largo plazo se recomienda en numerosas guías y ahora se considera un estándar de atención. [10]

Contraindicaciones [ editar ]

Se debe evitar el uso de HBPM en pacientes con alergias conocidas a HBPM, heparina, sulfitos o alcohol bencílico , en pacientes con hemorragia mayor activa o en pacientes con antecedentes de recuento bajo de plaquetas en sangre inducido por heparina (también conocido como trombocitopenia inducida por heparina). o HIT). Las dosis altas de tratamiento están contraindicadas en hemorragias agudas como hemorragia cerebral o gastrointestinal. Las HBPM dependen más de la función renal para su excreción que la heparina no fraccionada, por lo que su vida media biológica puede prolongarse en pacientes con insuficiencia renal y, por lo tanto, su uso en el contexto de una tasa de aclaramiento de creatinina ( CrCl ) <30 ml / min puede necesitar ser evitado. [12]Además de utilizar heparina no fraccionada en su lugar, puede ser posible reducir la dosis y / o controlar la actividad anti-Xa para guiar el tratamiento. [13]

Los efectos secundarios más comunes incluyen hemorragias, que pueden ser graves o incluso fatales, reacciones alérgicas, reacciones en el lugar de la inyección y aumentos en las pruebas de enzimas hepáticas, generalmente sin síntomas. [14] El uso de heparina y HBPM a veces puede complicarse por una disminución en el recuento de plaquetas, una complicación conocida como trombocitopenia inducida por heparina.13 Se han descrito dos formas: una forma clínicamente benigna, no inmune y reversible (Tipo I) y una forma inmunomediada rara, más grave o tipo II. La HIT tipo II está causada por la formación de autoanticuerpos que reconocen complejos entre la heparina y el factor plaquetario 4 (PF4) y, por lo tanto, se asocia con un riesgo sustancial de complicaciones trombóticas. La incidencia es difícil de estimar, pero puede llegar hasta el 5% de los pacientes tratados con HNF o alrededor del 1% con HBPM.[14]

Antídoto [ editar ]

En situaciones clínicas en las que es necesario neutralizar el efecto antitrombótico de las HBPM, se usa protamina para neutralizar la heparina uniéndose a ella. [9] Los estudios en animales y los estudios in vitro han demostrado que la protamina neutraliza la actividad antitrombina de las HBPM, normalizando el aPTT y el tiempo de trombina. Sin embargo, la protamina parece neutralizar solo parcialmente la actividad anti-factor Xa de LMWH. Debido a que el peso molecular de la heparina influye en su interacción con la protamina , es probable que la falta de neutralización completa del anti-factor Xa se deba a una unión reducida de protamina a los restos de LMWH en la preparación. La protamina es un medicamento que requiere un alto nivel de precaución cuando se usa.

Precauciones [ editar ]

Los ensayos de HBPM generalmente excluyen a las personas con una farmacocinética impredecible y, como resultado, los pacientes con riesgos como la obesidad grave o en etapas avanzadas de insuficiencia renal muestran una disminución de los beneficios debido al aumento de la vida media de la heparina fraccionada. [15] Las HBPM deben usarse con extrema precaución en pacientes sometidos a cualquier procedimiento que implique anestesia espinal / punción , en condiciones con mayor riesgo de hemorragia o en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.

Farmacología [ editar ]

Mecanismo de acción [ editar ]

Ver también: Heparina § Mecanismo de acción

La cascada de coagulación es un proceso fisiológico normal que tiene como objetivo prevenir una pérdida de sangre significativa o hemorragia después de una lesión vascular. Desafortunadamente, hay ocasiones en las que se forma un coágulo de sangre ( trombo ) cuando no es necesario. Por ejemplo, algunas afecciones de alto riesgo, como la inmovilización prolongada, la cirugía o el cáncer, pueden aumentar el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre que potencialmente puede tener consecuencias importantes.

La cascada de la coagulación consta de una serie de pasos en los que una proteasa se escinde y posteriormente activa la siguiente proteasa en la secuencia. [2] Dado que cada proteasa puede activar varias moléculas de la siguiente proteasa de la serie, esta cascada biológica se amplifica. El resultado final de estas reacciones es convertir el fibrinógeno , una proteína soluble, en hilos insolubles de fibrina. Junto con las plaquetas , los hilos de fibrina forman un coágulo de sangre estable.

La antitrombina (AT), un inhibidor de la serina proteasa, es el principal inhibidor plasmático de las proteasas de la coagulación. [16] Las HBPM inhiben el proceso de coagulación mediante la unión a AT a través de una secuencia de pentasacáridos. Esta unión conduce a un cambio conformacional de AT que acelera su inhibición del factor X activado ( factor Xa ). Una vez disociada, la LMWH es libre de unirse a otra molécula de antitrombina y posteriormente inhibir más factor X activado. A diferencia del AT activado por heparina , el AT activado por LMWH no puede inhibir la trombina (factor IIa), pero solo puede inhibir el factor de coagulación Xa.

Los efectos de las HBPM no se pueden medir de manera aceptable utilizando las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o de tiempo de coagulación activado (ACT). [17] Por el contrario, la terapia de HBPM es supervisado por el anti- factor Xa de ensayo, la medición de actividad anti-factor Xa en lugar de un tiempo de coagulación. La metodología de un ensayo anti-factor Xa es que el plasma del paciente se añade a una cantidad conocida de exceso de factor X recombinante y exceso de antitrombina. Si la heparina o HBPM está presente en el plasma del paciente, se unirá a la antitrombina y formará un complejo con el factor X, inhibiendo que se convierta en factor Xa. [18]La cantidad de factor Xa residual es inversamente proporcional a la cantidad de heparina / HBPM en el plasma. La cantidad de factor Xa residual se detecta agregando un sustrato cromogénico que imita el sustrato natural del factor Xa, haciendo que el factor Xa residual lo escinda, liberando un compuesto coloreado que puede ser detectado por un espectrofotómetro . [18] Las deficiencias de antitrombina en el paciente no afectan el ensayo, porque se proporcionan cantidades excesivas de antitrombina en la reacción. [18] Los resultados se expresan en unidades / ml de antifactor Xa, de modo que los valores altos indican niveles altos de anticoagulación y los valores bajos indican niveles bajos de anticoagulación en la muestra de plasma. [18]

Las HBPM tienen una potencia superior a 70 unidades / mg de actividad anti-factor Xa y una relación de actividad anti-factor Xa a actividad anti-trombina de> 1,5. [19] (ver tabla 1)

HBPMPeso molecular medioRelación actividad anti-Xa / anti-IIa
Bemiparina36008.0
Nadroparina43003.3
Reviparina44004.2
Enoxaparina45003.9
Parnaparina50002.3
Certoparina54002.4
Dalteparina50002.5
Tinzaparina65001,6

Tabla 1 Datos de peso molecular (MW) y actividades anticoagulantes de los productos de HBPM actualmente disponibles. Adaptado de Gray E et al. 2008 . [20]

Proceso de fabricación [ editar ]

Figura 1: La anhidromanosa en IdoA (2S) -anhidromanosa se puede reducir a un anhidromanitol

Se utilizan varios métodos de despolimerización de heparina en la fabricación de heparina de bajo peso molecular. [2] Estos se enumeran a continuación:

  • Despolimerización oxidativa con peróxido de hidrógeno. Utilizado en la fabricación de ardeparina (Normiflo)
  • Escisión desaminativa con nitrito de isoamilo. Utilizado en la fabricación de certoparina (Sandoparin)
  • Escisión alcalina beta-eliminativa del bencil éster de heparina. Utilizado en la fabricación de enoxaparina (Lovenox y Clexane)
  • Despolimerización oxidativa con Cu 2+ y peróxido de hidrógeno. Utilizado en la fabricación de parnaparina (Fluxum)
  • Escisión beta-eliminativa por la enzima heparinasa. Utilizado en la fabricación de tinzaparina (Innohep y Logiparin)
  • Escisión desaminativa con ácido nitroso. Se utiliza en la fabricación de dalteparina (Fragmin), reviparina (Clivarin) y nadroparina (Fraxiparin)

La escisión desaminativa con ácido nitroso da como resultado la formación de un residuo de anhidromanosa no natural en el terminal reductor de los oligosacáridos producidos. Este se puede convertir posteriormente en anhidromanitol usando un agente reductor adecuado como se muestra en la figura 1.

Figura 2: UA (2S) -GlcNS (6S)

Asimismo, tanto la eliminación beta química como la enzimática dan como resultado la formación de un residuo de uronato insaturado (UA) no natural en el terminal no reductor, como se muestra en la figura 2.

Además, las heparinas de bajo peso molecular también se pueden sintetizar quimioenzimáticamente a partir de disacáridos simples. [21]

Diferencias entre HBPM [ editar ]

Las comparaciones entre HBPM preparadas mediante procesos similares varían. Por ejemplo, una comparación de dalteparina y nadroparina sugiere que son más similares que los productos producidos por procesos diferentes. Sin embargo, la comparación de enoxaparina y tinzaparina muestra que son muy diferentes entre sí con respecto a las propiedades químicas, físicas y biológicas.

Como era de esperar, los productos preparados mediante procesos claramente diferentes tienen propiedades físicas, químicas y biológicas diferentes. [2] [16] Por lo tanto, un ligero cambio en el proceso de despolimerización podría resultar en una variación sustancial de la estructura o composición de una LMWH dada.

Por lo tanto, para cada HBPM, se necesita un procedimiento de despolimerización estrictamente definido para garantizar la uniformidad del producto final de HBPM y la previsibilidad de los resultados clínicos. Las HBPM, como productos de origen biológico, se basan en estrictos procedimientos de fabricación para garantizar la ausencia de contaminación biológica o química. Por lo tanto, es fundamental adoptar prácticas de fabricación estrictas, a través de rigurosos pasos de garantía de calidad, para garantizar la más alta calidad de las HBPM producidas y garantizar la seguridad del paciente. Estos pasos de garantía de calidad, para que sean efectivos, deben implementarse desde la recolección de la materia prima (heparina bruta) hasta el producto final de HBPM.

Debido a estas diferencias identificadas y potenciales, varias organizaciones, incluida la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos , la Agencia Europea de Medicamentos y la Organización Mundial de la Salud , consideran a las HBPM como productos individuales que no deben considerarse clínicamente equivalentes, ya que difieren en muchos aspectos. aspectos cruciales como las propiedades moleculares, estructurales, fisicoquímicas y biológicas. [22] [23] [24] De acuerdo con las guías internacionales, la elección de una HBPM individual debe basarse en su eficacia y seguridad clínicas comprobadas para cada indicación. [14]

Diferencias de la heparina no fraccionada [ editar ]

Las diferencias con la heparina (es decir, " heparina no fraccionada ") incluyen:

  • Peso molecular medio: la heparina es de aproximadamente 15 kDa y la LMWH es de aproximadamente 4,5 kDa. [25]
  • Dosificación subcutánea menos frecuente que la heparina para la profilaxis posoperatoria del tromboembolismo venoso .
  • Inyección subcutánea una o dos veces al día para el tratamiento de la tromboembolia venosa y la angina inestable en lugar de la infusión intravenosa de heparina en dosis altas.
  • No es necesario monitorizar el parámetro de coagulación APTT como se requiere para dosis altas de heparina. [26]
  • Posiblemente un menor riesgo de hemorragia .
  • Menor riesgo de osteoporosis con el uso prolongado.
  • Menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina , un posible efecto secundario de la heparina .
  • Los efectos anticoagulantes de la heparina suelen ser reversibles con sulfato de protamina , mientras que el efecto de la protamina sobre la HBPM es limitado.
  • La HBPM tiene un efecto menor sobre la trombina en comparación con la heparina, pero aproximadamente el mismo efecto sobre el factor Xa.
  • Debido a su aclaramiento renal, la HBPM está contraindicada en pacientes con enfermedad renal en los que se puede utilizar de forma segura heparina no fraccionada.

Genéricos y biosimilares [ editar ]

Ver también: Biosimilares

Cuando expira la patente comercial de una HBPM, se puede comercializar una HBPM genérica o biosimilar . La primera HBPM 'genérica' fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos en julio de 2010. La FDA ha utilizado 5 criterios analíticos y farmacológicos para establecer la autenticidad de una HBPM genérica, sin requerir estudios clínicos en pacientes. [27]

Desde un punto de vista regulatorio, la FDA considera a las HBPM (así como a la insulina , el glucagón y la somatropina ) como medicamentos "genéricos", aunque pueden provenir de material biológico. La Agencia Europea de Medicamentos considera a las HBPM como productos biológicos, por lo que su aprobación regulatoria, como biosimilares, se aborda de manera diferente en comparación con la FDA. [28] [29]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Bajo + peso + molecular + heparina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .