La proteína 1 de translocación de linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas es una proteína que en humanos está codificada por el gen MALT1 . [5] [6] [7] Es el paracaspase humano .
La ablación genética del gen de la paracaspasa en ratones y los estudios bioquímicos han demostrado que la paracaspasa es una proteína crucial para la activación de los linfocitos T y B. Tiene un papel importante en la activación del factor de transcripción NF-κB , en la producción de interleucina-2 (IL-2) y en la proliferación de linfocitos T y B [8] [9] Se han obtenido dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas. se ha descrito para este gen. [10]
Además, un papel para paracaspasa se ha demostrado en la respuesta inmunitaria innata mediada por el receptor de zymosan Dectin-1 en los macrófagos y las células dendríticas , y en respuesta a la estimulación de ciertos receptores acoplados a proteína G . [11]
El análisis de secuencia propone que la paracaspasa tiene un dominio de muerte N-terminal , dos dominios centrales similares a inmunoglobulina implicados en la unión a la proteína del linfoma de células B 10 (Bcl10) y un dominio similar a caspasa. El dominio de muerte y los dominios similares a inmunoglobulina participan en la unión a BCL10 . La activación de la actividad de señalización y proteasa NF-κB corriente abajo de MALT1 ocurre cuando BCL10 / MALT1 se recluta a una proteína de la familia CARD-CC activada ( CARD9 , -10 , -11 o -14 ) en un llamado CBM (CARD-CC / BCL10 / MALT1) complejo de señalización ..
Paracaspasa se ha demostrado que tienen proteolítica actividad a través de su caspasa-como dominio en T linfocitos . La cisteína 464 y la histidina 414 son cruciales para esta actividad. Como las metacaspasas, la paracaspasa escinde los sustratos después de un residuo de arginina . Hasta la fecha, se han descrito varios sustratos de paracaspasa (ver más abajo). Bcl10 se corta después de la arginina 228. Esto elimina los últimos cinco aminoácidos en el extremo C-terminal y es crucial para la adhesión de las células T a la fibronectina , pero no para la activación de NF-κB y la IL-2.producción. Sin embargo, utilizando un inhibidor basado en péptidos (z-VRPR-fmk) de la actividad proteolítica de la paracaspasa, se ha demostrado que esta actividad es necesaria para mantener la activación de NF-κB y la producción de IL-2 , lo que sugiere que la paracaspasa puede tener otros sustratos. implicado en la activación de NF-κB mediada por células T. [12] Se ha demostrado que A20 , una deubiquitinasa, es cortada por paracaspasa en humanos y en ratones. Sin embargo, las células que expresan un mutante A20 que no se puede escindir siguen siendo capaces de activar NF-κB , pero las células que expresan los productos de escisión de A20 C-terminal o N-terminal activan más NF-κBque las células que expresan A20 de tipo salvaje, lo que indica que la escisión de A20 conduce a su inactivación. Dado que se ha descrito que A20 tiene un inhibidor de NF-κB , esto sugiere que la escisión de A20 mediada por paracaspasa en linfocitos T es necesaria para una activación adecuada de NF-κB . [13]
Al apuntar a la actividad proteolítica de la paracaspasa, podría ser posible desarrollar nuevos medicamentos que podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas o trastornos autoinmunes .