Ansuvimab , que se vende bajo la marca Ebanga , es un medicamento de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la infección por el virus del ébola de Zaire (Ebolavirus). [1] [2]
Anticuerpo monoclonal | |
---|---|
Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humano |
Objetivo | Ebolavirus de Zaire |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Ebanga |
Otros nombres | Ansuvimab-zykl, mAb114 |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Intravenoso |
Clase de droga | Anticuerpo monoclonal |
Código ATC |
|
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS |
|
DrugBank | |
UNII | |
KEGG | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6368 H 9924 N 1724 O 1994 S 44 |
Masa molar | 143 950 0,15 g · mol -1 |
Los síntomas más comunes incluyen fiebre, taquicardia (frecuencia cardíaca rápida), diarrea, vómitos, hipotensión (presión arterial baja), taquipnea (respiración rápida) y escalofríos; sin embargo, estos también son síntomas comunes de la infección por el virus del Ébola. [1]
Ansuvimab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2020. [1] [2] [3]
Química
El fármaco está compuesto por un único anticuerpo monoclonal (mAb) y se aisló inicialmente de células B inmortalizadas que se obtuvieron de un superviviente del brote de 1995 de la enfermedad por el virus del Ébola en Kikwit , República Democrática del Congo . [4] En un trabajo apoyado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y la Agencia de Proyectos Avanzados de Defensa , las secuencias de cadenas pesadas y ligeras del mAb ansuvimab se clonaron en líneas celulares CHO y Cook Phamica dba Catalent realizó las primeras series de producción bajo contrato de Medinmune . [5] [6]
Mecanismo de acción
Neutralización
Ansuvimab es una terapia con anticuerpos monoclonales que se administra por vía intravenosa a pacientes con enfermedad por el virus del Ébola . Ansuvimab es un anticuerpo neutralizante , [4] lo que significa que se une a una proteína en la superficie del virus del Ébola que se requiere para infectar las células. Específicamente, ansuvimab neutraliza la infección al unirse a una región de la glicoproteína de la envoltura del virus del Ébola que, en ausencia de ansuvimab, interactuaría con la proteína receptora celular del virus , Niemann-Pick C1 (NPC1) . [7] [8] [9] Esta "competencia" por ansuvimab evita que el virus del Ébola se una a NPC1 y "neutraliza" la capacidad del virus para infectar la célula objetivo. [7]
Función efectora
Los anticuerpos tienen regiones de fragmentos de unión a antígenos (Fab) y regiones de fragmentos constantes (Fc) . La neutralización de la infección por virus ocurre cuando las regiones Fab de los anticuerpos se unen a los antígenos del virus de una manera que bloquea la infección. Los anticuerpos también son capaces de "matar" partículas de virus directamente y / o matan a las células infectadas usando "funciones efectoras" de anticuerpo mediada tales como la opsonización, la citotoxicidad dependiente del complemento , citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo y dependiente de anticuerpos fagocitosis . Estas funciones efectoras están contenidas en la región Fc de los anticuerpos, pero también dependen de la unión de la región Fab al antígeno. Las funciones efectoras también requieren el uso de proteínas del complemento en el suero o del receptor Fc en las membranas celulares. Se ha descubierto que el ansuvimab es capaz de matar células mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. [4] No se han realizado otras pruebas funcionales de destrucción.
Historia
Ansuvimab es un anticuerpo monoclonal que se está evaluando como tratamiento para la enfermedad por el virus del Ébola . [10] Su descubrimiento fue dirigido por el laboratorio de Nancy Sullivan en el Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos y JJ Muyembe-Tamfum del Institut National pour la Recherche Biomedicale (INRB) en la República Democrática del Congo , trabajando en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica y el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos . [4] [11] Ansuvimab fue aislado de la sangre de un sobreviviente del brote de la enfermedad por el virus del Ébola en 1995 en Kikwit , República Democrática del Congo, aproximadamente diez años después. [4]
En 2018, Martin Gaudinski realizó un ensayo clínico de fase 1 de ansuvimab dentro del Programa de Ensayos Clínicos del Centro de Investigación de Vacunas dirigido por Julie E. Ledgerwood . [6] [5] [12] Ansuvimab también se está evaluando durante el brote de ébola de Kivu Norte de 2018 . [13]
Ansuvimab también ha mostrado éxito al reducir la tasa de mortalidad de ~ 70% a aproximadamente 34%. En agosto de 2019, las autoridades sanitarias congoleñas, la Organización Mundial de la Salud y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Promovieron el uso de ansuvimab, junto con toltivimab / maftivimab / odesivimab , un tratamiento similar con anticuerpos monoclonales producidos por Regeneron , sobre otros tratamientos que producen tasas de mortalidad más altas. después de finalizar los ensayos clínicos durante el brote. [14] [15]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó ansuvimab basándose principalmente en la evidencia de un ensayo clínico (Ensayo 1 / NCT NCT03719586) de 342 participantes con infección por ebolavirus de Zaire . [3] El ensayo incluyó a participantes recién nacidos, pediátricos y adultos (incluidas mujeres embarazadas) con infección por el virus del ébola de Zaire . [3] Todos los participantes recibieron atención estándar de apoyo para la enfermedad. [3] Además de la atención estándar, los participantes fueron asignados al azar para recibir una dosis única de ansuvimab o uno de los otros tres tipos de tratamientos experimentales (incluido uno como grupo de control). [3] Los participantes y los proveedores de atención médica sabían qué tratamiento se estaba administrando. [3] El juicio se llevó a cabo en cuatro sitios en la República Democrática del Congo durante un brote que comenzó en agosto de 2018. [3]
Descubrimiento
Un artículo de 2016 describe los esfuerzos de cómo se desarrolló originalmente ansuvimab como parte de los esfuerzos de investigación dirigidos por la Dra. Nancy Sullivan en el Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos y el Dr. JJ Muyembe-Tamfum del Institut National de Recherche Biomedicale (INRB). ) en la República Democrática del Congo . [4] [11] Este esfuerzo de colaboración también involucró a investigadores del Instituto de Investigación Biomédica y del Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos . [4] [11] Un sobreviviente del brote de 1995 de la enfermedad por el virus del Ébola en Kikwit , República Democrática del Congo, donó sangre al proyecto que comenzó aproximadamente diez años después de que se recuperaran. [4] Las células B de memoria aisladas de la sangre del superviviente se inmortalizaron , cultivaron y analizaron para determinar su capacidad para producir anticuerpos monoclonales que reaccionaban con la glicoproteína del virus del Ébola . Se identificó ansuvimab a partir de uno de estos cultivos y se secuenciaron las secuencias génicas de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo a partir de las células. [4] Estas secuencias luego se clonaron en plásmidos de ADN recombinante y se produjo proteína de anticuerpo purificada para estudios iniciales en células derivadas de células HEK 293 . [4]
Combinación de ansuvimab y mAb100
En un experimento descrito en el artículo de 2016, los macacos rhesus se infectaron con el virus del Ébola y se trataron con una combinación de ansuvimab y otro anticuerpo aislado del mismo sujeto, mAb100. Se administraron tres dosis de la combinación una vez al día comenzando 1 día después de la infección de los animales. El animal de control murió y todos los animales tratados sobrevivieron. [4]
Monoterapia con ansuvimab
En un segundo experimento descrito en el artículo de 2016, los macacos rhesus se infectaron con el virus del Ébola y solo se trataron con ansuvimab. Se administraron tres dosis de ansuvimab una vez al día comenzando 1 día o 5 días después de la infección de los animales. Los animales de control murieron y todos los animales tratados sobrevivieron. [4] Los datos no publicados a los que se hace referencia en una publicación de los resultados del ensayo clínico de fase I de 2018 de ansuvimab, informaron que una sola infusión de ansuvimab proporcionó protección completa a los macacos rhesus y fue la base de la dosis utilizada para los estudios en humanos. [6] [5]
Desarrollo
Ansuvimab fue desarrollado por el Centro de Investigación de Vacunas con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y la Agencia de Proyectos Avanzados de Defensa . Las secuencias de cadena pesada y ligera de mAb ansuvimab se clonaron en líneas celulares CHO para permitir la producción a gran escala de producto de anticuerpo para uso en seres humanos. [5] [6]
Pruebas de seguridad humana
A principios de 2018, [10] el Dr. Martin Gaudinski llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 sobre la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del ansuvimab dentro del Programa de Ensayos Clínicos del Centro de Investigación de Vacunas dirigido por la Dra. Julie E. Ledgerwood . [6] [5] [12] El estudio se realizó en los Estados Unidos en el Centro Clínico de los NIH y probó infusiones de dosis única de ansuvimab infundidas durante 30 minutos. El estudio mostró que ansuvimab era seguro, tenía efectos secundarios mínimos y tenía una vida media de 24 días. [6] [5]
Bioterapéutica Ridgeback
Ridgeback Biotherapeutics obtuvo una licencia para ansuvimab en 2018, de los Institutos Nacionales de Salud - Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas . [16] Ansuvimab recibió el estatus de medicamento huérfano en mayo de 2019 y marzo de 2020. [17] [18] [19]
Uso experimental en la República Democrática del Congo
Durante el brote de ébola en la provincia de Équateur en 2018 , el Ministerio de Salud Pública de la República Democrática del Congo (RDC) solicitó ansuvimab. Ansuvimab fue aprobado para uso compasivo por el protocolo ético MEURI de la Organización Mundial de la Salud y por la junta de ética de la República Democrática del Congo. Ansuvimab se envió junto con otros agentes terapéuticos a los sitios del brote. [20] [21] [12] Sin embargo, el brote llegó a una conclusión antes de que se administraran agentes terapéuticos a los pacientes. [12]
Aproximadamente un mes después de la conclusión del brote de la provincia de Équateur, se observó un brote distinto en Kivu en la República Democrática del Congo ( brote de ébola de Kivu en 2018-2020 ). Una vez más, ansuvimab recibió la aprobación para uso compasivo por parte de los consejos de ética de la OMS MEURI y la DRC y se le ha dado a muchos pacientes bajo estos protocolos. [12] En noviembre de 2018, se inició el ensayo de control clínico aleatorizado de etiqueta abierta Pamoja Tulinde Maisha (PALM [juntos salvan vidas]) en múltiples unidades de tratamiento que prueban ansuvimab, atoltivimab / maftivimab / odesivimab (REGN-EB3) y remdesivir a ZMapp . A pesar de la dificultad de realizar un ensayo clínico en una zona de conflicto, los investigadores han inscrito a 681 pacientes para alcanzar su objetivo de 725. Un análisis intermedio realizado por la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB) del primer 499 paciente encontró que ansuvimab y REGN-EB3 eran superior al comparador ZMapp . La mortalidad global de los pacientes en los grupos de ZMapp y remdesivir fue del 49% y 53% en comparación con el 34% y el 29% para ansuvimab y REGN-EB3. Al observar a los pacientes que llegaron temprano después de que aparecieron los síntomas de la enfermedad, la supervivencia fue del 89% para ansuvimab y del 94% para REGN-EB3. Si bien el estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para determinar si existe alguna diferencia entre REGN-EB3 y ansuvimab, la diferencia de supervivencia entre esas dos terapias y ZMapp fue significativa. Esto llevó al DSMB a detener el estudio y a que los investigadores de PALM retiraran los brazos de remdesivir y ZMapp del ensayo clínico. Todos los pacientes del brote que elijan participar en el ensayo recibirán ahora ansuvimab o REGN-EB3. [22] [23] [14] [13]
En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó atoltivimab / maftivimab / odesivimab (Inmazeb, anteriormente REGN-EB3) con una indicación para el tratamiento de la infección causada por el ébolavirus de Zaire . [24]
Referencias
- ^ a b c d "La FDA aprueba el tratamiento para el virus del Ébola" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . 21 de diciembre de 2020 . Consultado el 23 de diciembre de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b "Ridgeback Biotherapeutics LP anuncia la aprobación de Ebanga para el ébola" (Comunicado de prensa). Ridgeback Biotherapeutics LP. 22 de diciembre de 2020 . Consultado el 23 de diciembre de 2020 , a través de Business Wire.
- ^ a b c d e f g "Instantánea de ensayos de drogas: Ebanga" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de diciembre de 2020 . Consultado el 13 de enero de 2021 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Corti D, Misasi J, Mulangu S, Stanley DA, Kanekiyo M, Wollen S, et al. (Marzo de 2016). "Monoterapia protectora contra la infección letal por el virus del Ébola mediante un anticuerpo potencialmente neutralizante" . Ciencia . 351 (6279): 1339–42. Código bibliográfico : 2016Sci ... 351.1339C . doi : 10.1126 / science.aad5224 . PMID 26917593 .
- ^ a b c d e f Ensayo clínico número NCT03478891 para "Seguridad y farmacocinética de un anticuerpo monoclonal humano, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), administrado por vía intravenosa a adultos sanos" en ClinicalTrials.gov
- ^ a b c d e f Gaudinski MR, Coates EE, Novik L, Widge A, Houser KV, Burch E, et al. (Marzo de 2019). "Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad del anticuerpo monoclonal terapéutico ansuvimab dirigido a la glicoproteína del virus del Ébola (VRC 608): un estudio de fase 1 de etiqueta abierta" . Lancet . 393 (10174): 889–898. doi : 10.1016 / S0140-6736 (19) 30036-4 . PMC 6436835 . PMID 30686586 .
- ^ a b Misasi J, Gilman MS, Kanekiyo M, Gui M, Cagigi A, Mulangu S, et al. (Marzo de 2016). "Base estructural y molecular para la neutralización del virus del Ébola mediante anticuerpos humanos protectores" . Ciencia . 351 (6279): 1343–6. Código bibliográfico : 2016Sci ... 351.1343M . doi : 10.1126 / science.aad6117 . PMC 5241105 . PMID 26917592 .
- ^ Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM, et al. (Agosto de 2011). "Los inhibidores de moléculas pequeñas revelan que Niemann-Pick C1 es esencial para la infección por el virus del Ébola" . Naturaleza . 477 (7364): 344–8. Código Bib : 2011Natur.477..344C . doi : 10.1038 / nature10380 . PMC 3230319 . PMID 21866101 .
- ^ Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N, et al. (Agosto de 2011). "La entrada del virus del Ébola requiere el transportador de colesterol Niemann-Pick C1" . Naturaleza . 477 (7364): 340–3. Código Bibliográfico : 2011Natur.477..340C . doi : 10.1038 / nature10348 . PMC 3175325 . PMID 21866103 .
- ^ a b "Los NIH comienzan a probar el tratamiento contra el ébola en un ensayo en etapa inicial" . Institutos Nacionales de Salud (NIH) . 2018-05-23 . Consultado el 15 de octubre de 2018 .
- ^ a b c Hayden EC (26 de febrero de 2016). "La sangre del superviviente del ébola promete un nuevo tratamiento" . Naturaleza . doi : 10.1038 / nature.2016.19440 . ISSN 1476-4687 .
- ^ a b c d e "VideoCast de NIH - CC Grand Rounds: respuesta a un brote: Anticuerpo monoclonal del virus del Ébola (mAb114) rápido desarrollo clínico" . videocast.nih.gov . Consultado el 9 de agosto de 2019 .
- ^ a b Kingsley-Hall A. "El tratamiento experimental contra el ébola con mAb114 del Congo parece tener éxito: autoridades | África Central" . www.theafricareport.com . Consultado el 15 de octubre de 2018 .
- ^ a b McNeil DG (12 de agosto de 2019). "¿Una cura para el ébola? Dos nuevos tratamientos demuestran ser muy eficaces en el Congo" . The New York Times . Consultado el 13 de agosto de 2019 .
- ^ Molteni M (12 de agosto de 2019). "El ébola ahora se puede curar. Así es como funcionan los nuevos tratamientos" . Cableado . Consultado el 13 de agosto de 2019 .
- ^ "Ridgeback Biotherapeutics LP anuncia la licencia de mAb114, un tratamiento experimental contra el ébola, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas" (comunicado de prensa). Ridgeback Biotherapeutics LP . Consultado el 17 de agosto de 2019 a través de PR Newswire.
- ^ "Aprobaciones y designaciones de medicamentos huérfanos de Ansuvimab" . accessdata.fda.gov . 8 de mayo de 2019 . Consultado el 24 de diciembre de 2020 .
- ^ "Aprobaciones y designaciones de medicamentos huérfanos de Ansuvimab" . accessdata.fda.gov . 30 de marzo de 2020 . Consultado el 24 de diciembre de 2020 .
- ^ "Ridgeback Biotherapeutics LP anuncia la designación de fármaco huérfano para mAb114" (comunicado de prensa). Ridgeback Biotherapeutics LP . Consultado el 17 de agosto de 2019 a través de PR Newswire.
- ^ Consulte Hayden, Erika (mayo de 2018). "Medicamentos experimentales preparados para su uso en el brote de ébola" . Naturaleza . 557 (7706): 475–476. Código Bib : 2018Natur.557..475C . doi : 10.1038 / d41586-018-05205-x . ISSN 0028-0836 . PMID 29789732 .
- ^ OMS: Consulta sobre el uso de emergencia supervisado de intervenciones no registradas y en investigación para la enfermedad por el virus del Ébola. https://www.who.int/emergencies/ebola/MEURI-Ebola.pdf
- ^ Mole B (13 de agosto de 2019). "Dos medicamentos contra el ébola aumentan las tasas de supervivencia, según los primeros datos del ensayo" . Ars Technica . Consultado el 17 de agosto de 2019 .
- ^ "La junta de supervisión independiente recomienda la terminación anticipada del ensayo terapéutico contra el ébola en la República Democrática del Congo debido a los resultados favorables con dos de cuatro candidatos" . Institutos Nacionales de Salud (NIH) . 2019-08-12 . Consultado el 17 de agosto de 2019 .
- ^ "La FDA aprueba el primer tratamiento para el virus del Ébola" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 14 de octubre de 2020 . Consultado el 14 de octubre de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
enlaces externos
- "Ansuvimab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Número de ensayo clínico NCT03719586 para " Terapias en investigación para el tratamiento de personas con enfermedad por el virus del Ébola" en ClinicalTrials.gov