La dizocilpina ( DCI ), también conocida como MK-801 , es un antagonista no competitivo del receptor de N- metil- D- aspartato (NMDA) , un receptor de glutamato , descubierto por un equipo de Merck en 1982. [1] El glutamato es el receptor del cerebro. neurotransmisor excitador primario . El canal normalmente está bloqueado con un ión magnesio y requiere la despolarización de la neurona para eliminar el magnesio y permitir que el glutamato abra el canal, provocando un influjo de calcio, que luego conduce a la despolarización posterior. [2] La dizocilpina se une dentro del canal iónico.del receptor en varios de los sitios de unión de la PCP impidiendo así el flujo de iones , incluido el calcio (Ca 2+ ), a través del canal. La dizocilpina bloquea los receptores NMDA de una manera dependiente del uso y del voltaje, ya que el canal debe abrirse para que el fármaco se una a su interior. [3] El fármaco actúa como un potente anticonvulsivo y probablemente tiene propiedades anestésicas disociativas, pero no se usa clínicamente para este propósito debido al descubrimiento de lesiones cerebrales, llamadas lesiones de Olney (ver más abajo), en ratas de laboratorio. La dizocilpina también se asocia con una serie de efectos secundarios negativos, que incluyen trastornos cognitivos y reacciones del espectro psicótico. Inhibe la inducción de potenciación a largo plazo [4] y se ha descubierto que dificulta la adquisición de tareas de aprendizaje difíciles, pero no fáciles, en ratas [5] [6] y primates. [7] Debido a estos efectos de la dizocilpina, la ketamina , que bloquea los poros del receptor NMDA, se usa en cambio como un anestésico disociativo en procedimientos médicos humanos. Si bien la ketamina también puede desencadenar psicosis temporal en ciertas personas, su vida media corta y su menor potencia la convierten en una opción clínica mucho más segura. Sin embargo, la dizocilpina es el antagonista del receptor de NMDA no competitivo más utilizado en modelos animales para imitar la psicosis con fines experimentales.
Datos clinicos | |
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Vías de administración | Por la boca , IM |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 16 H 15 N |
Masa molar | 221.303 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 68,75 ° C (155,75 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Dizocilpina también se ha encontrado para actuar como un receptor de acetilcolina nicotínico antagonista . [8] [9] [10] También se ha demostrado que se une e inhibe los transportadores de serotonina y dopamina . [11] [12]
Un modelo animal de esquizofrenia
La dizocilpina tiene un gran potencial para ser utilizada en la investigación para crear modelos animales de esquizofrenia . A diferencia de los agonistas dopaminérgicos, que imitan solo los síntomas positivos de la esquizofrenia, una sola inyección de dizocilpina logró modelar los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. [13] Otro estudio encontró que, aunque dosis bajas repetidas de dizocilpina solo lograron imitar cambios de comportamiento como una ligera hiperlocomoción y disminución de la inhibición prepulso , la administración repetida de una dosis más alta imitó tanto los cambios anteriores como las alteraciones neuroquímicas encontradas en pacientes esquizofrénicos de primer episodio. [14] No solo se ha demostrado que el uso temporal imita la psicosis, sino que la administración crónica en animales de laboratorio produjo cambios neuropatológicos similares a los de la esquizofrenia . [15]
Posibles usos médicos futuros
Los efectos de la dizocilpina en los receptores NMDA son claros y significativos. Los receptores NMDA son clave en la progresión de la excitotoxicidad (un proceso en el que una cantidad excesiva de glutamato extracelular sobreexcita los receptores de glutamato y daña las neuronas). Por tanto, los antagonistas del receptor de NMDA que incluyen dizocilpina se han estudiado extensamente para su uso en el tratamiento de enfermedades con componentes excitotóxicos, tales como apoplejía , lesión cerebral traumática y enfermedades neurodegenerativas tales como Huntington , Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica . La dizocilpina ha demostrado su eficacia en la protección de neuronas en cultivos celulares y modelos animales de neurodegeneración excitotóxica. [16] [17] [18] La administración de dizocilpina protegió al hipocampo de la neurodegeneración inducida por isquemia en el jerbo. La DE 50 (dosis efectiva 50) para la neuroprotección fue de 0,3 mg / kg y la mayoría de los animales estaban protegidos contra el daño inducido por isquemia a dosis mayores o iguales a 3 mg / kg, cuando se administró dizocilpina una hora antes de la oclusión de las arterias carótidas, aunque otros estudios han demostrado protección hasta 24 horas después de la agresión. Los aminoácidos excitadores, como el glutamato y el aspartato, se liberan en cantidades tóxicas cuando el cerebro se ve privado de sangre y oxígeno y se cree que los antagonistas de NMDA previenen la neurodegeneración mediante la inhibición de estos receptores. [19] [20]
Los estudios de comportamiento han demostrado que los receptores NMDA están implicados en el desarrollo de la dependencia psicológica causada por la administración crónica de morfina. La dizocilpina suprimió el efecto gratificante inducido por la morfina. Se sugiere que la estimulación de las subunidades NR2B del receptor de NMDA y sus quinasas asociadas en el núcleo accumbens conduce al efecto de recompensa causado por la morfina. La inhibición de este receptor y sus quinasas en el núcleo accumbens mediante el tratamiento conjunto con antagonistas de NMDA previene la dependencia psicológica asociada a la morfina. [21] Un estudio anterior ha demostrado que la prevención de la dependencia psicológica asociada a la morfina no se debe a los efectos de dependencia del estado inducidos por la dizocilpina [22], sino que refleja el deterioro del aprendizaje causado por los antagonistas de NMDA. [23] Esto concuerda con los estudios que muestran que la dizocilpina potencia el potencial adictivo de la morfina y otras drogas (ver más abajo).
Como antidepresivo, se encontraron resultados positivos en modelos animales de depresión . [24] Se ha demostrado que los antagonistas de NMDA como la dizocilpina en modelos animales atenúan la pérdida auditiva causada por los aminoglucósidos. Se cree que los aminoglucósidos imitan a las poliaminas endógenas en los receptores NMDA y producen daño excitotóxico, lo que lleva a la pérdida de células ciliadas. Antagonizar los receptores NMDA para reducir la excitotoxicidad evitaría esa pérdida de audición. [25] [26] Se encontró que la dizocilpina bloquea el desarrollo de las convulsiones avivadas , aunque no tiene ningún efecto sobre las convulsiones avivadas completas. [27] Curiosamente, se descubrió que disminuía la producción del virus de la rabia y se cree que es el primer antagonista de neurotransmisores en presentar actividad antiviral. Se infectaron células de neuronas corticales de rata con el virus de la rabia y las incubadas con dizocilpina tenían el virus producido reducido aproximadamente 1000 veces. No se sabe cómo MK-801 tiene este efecto; la suspensión del virus de la rabia, sin células, se inoculó con dizocilpina y el fármaco no logró producir un efecto virucida, lo que indicó que el mecanismo de acción es algo diferente a la interrupción directa de la reproducción del virus. También se probó contra el herpes simple, la estomatitis vesicular, el poliovirus tipo I y el virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, no tuvo actividad contra estos otros virus. [28] También se demostró que la dizocilpina potencia la capacidad de la levodopa para mejorar la acinesia y la rigidez muscular en un modelo de parkinsonismo en roedores . [29] Cuando se administró dizocilpina a ratas 15 minutos después de un traumatismo espinal, mejoró la recuperación neurológica a largo plazo del traumatismo. [30] Sin embargo, los antagonistas de NMDA como la dizocilpina no han mostrado seguridad en los ensayos clínicos , posiblemente debido a la inhibición de la función del receptor de NMDA que es necesaria para la función neuronal normal . Dado que la dizocilpina es un antagonista del receptor de NMDA particularmente fuerte, es muy probable que este fármaco tenga efectos secundarios psicotomiméticos (como alucinaciones ) que resultan del bloqueo del receptor de NMDA. La dizocilpina tenía un futuro prometedor como agente neuroprotector hasta que se observaron efectos de tipo neurotóxico, llamados lesiones de Olney , en ciertas regiones del cerebro de ratas de laboratorio. [31] [32] Merck , una compañía farmacéutica, abandonó rápidamente el desarrollo de dizocilpina.
Lesiones de Olney
La dizocilpina, junto con otros antagonistas de NMDA, induce la formación de lesiones cerebrales descubiertas por primera vez por John W. Olney en 1989. La dizocilpina conduce al desarrollo de vacuolización neuronal en la corteza cingulada / retroesplenial posterior . [31] Otras neuronas en el área expresaron una cantidad anormal de proteína de choque térmico [33] así como un aumento del metabolismo de la glucosa [34] en respuesta a la exposición al antagonista NMDA. Las vacuolas comenzaron a formarse dentro de los 30 minutos de una dosis subcutánea de dizocilpina 1 mg / kg. [35] Las neuronas en esta área se necrosaron y fueron acompañadas por una respuesta glial que involucró astrocitos y microglia . [36]
Uso recreacional
La dizocilpina puede ser eficaz como droga recreativa. Poco se sabe en este contexto sobre sus efectos, dosis y riesgos. La alta potencia de la dizocilpina hace que su dosis sea más difícil de controlar con precisión en comparación con otros medicamentos similares. Como resultado, las posibilidades de sufrir una sobredosis son altas. Los usuarios tienden a informar que la experiencia no es tan agradable como otras drogas disociativas y, a menudo, va acompañada de fuertes alucinaciones auditivas. Además, la dizocilpina es mucho más duradera que las drogas disociativas similares como la ketamina y la fenciclidina (PCP), y causa una amnesia mucho peor y déficits residuales en el pensamiento, lo que ha dificultado su aceptación como droga recreativa. [ cita requerida ] Varios estudios en animales han demostrado el potencial adictivo de la dizocilpina. Las ratas aprendieron a presionar la palanca para obtener inyecciones de dizocilpina en el núcleo accumbens y la corteza frontal; sin embargo, cuando se les administró un antagonista de la dopamina al mismo tiempo, la presión de la palanca no se alteró, lo que demuestra que el efecto gratificante de la dizocilpina es no depende de la dopamina. [37] La administración intraperitoneal de dizocilpina también produjo una mejora en la respuesta a la autoestimulación. [38] Los monos Rhesus fueron entrenados para autoadministrarse cocaína o fenciclidina, luego se les ofreció dizocilpina en su lugar. Ninguno de los cuatro monos que estaban acostumbrados a la cocaína eligieron autoadministrarse dizocilpina, pero tres de los cuatro monos que habían estado usando fenciclidina autoadministrada dizocilpina, lo que sugiere nuevamente que la dizocilpina tiene potencial como droga recreativa para aquellos que buscan un tipo de anestésico disociativo. de experiencia. [39] Se encontró que la administración de dizocilpina provocó preferencia de lugar condicionada en animales, demostrando nuevamente sus propiedades reforzadoras. [40] [41]
Se ha informado de una muerte por drogas múltiples que involucró dizocilpina, benzodiazepinas y alcohol . [42]
Síntesis
La dizocilpina está hecha de material de partida de dibenzosuberenona . [43]
Ver también
- Disociativo
- Dextrometorfano (DXM)
- Ketamina
- Fenciclidina (PCP)
- Glutamato
- Ácido iboténico
- Receptor de NMDA
- Antagonistas de NMDA
- Lesiones de Olney
- Psicosis
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Publicaciones originales para MK-801:
- Clineschmidt, BV, Martin GE, Bunting PR (1982). "Actividad anticonvulsiva de (+) - 5-metil-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5, 10-imina (MK-801), una sustancia con potente anticonvulsivo, simpaticomimético central y aparente propiedades ansiolíticas ". Drug Dev Res . 2 (2): 123-134. doi : 10.1002 / ddr.430020203 .
- Clineschmidt BV, Martin GE, Bunting PR, Papp NL (1982). "Actividad simpaticomimética central de (+) - 5-metil-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5, 10-imina (MK-801), una sustancia con potente anticonvulsivo, simpaticomimético central y Propiedades anxiolíticas aparentes ". Drug Dev Res . 2 (2): 135-145. doi : 10.1002 / ddr.430020204 .
- Clineschmidt BV, Williams M, Witowslowski JJ, Bunting PR, Risley EA, Totaro JT (1982). "Restauración del comportamiento suprimido por el impacto mediante el tratamiento con (+) - 5-metil-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-5,10-imina (MK-801), una sustancia con un potente anticonvulsivo , simpaticomimético central y propiedades ansiolíticas aparentes ". Drug Dev Res . 2 (2): 147-163. doi : 10.1002 / ddr.430020205 .
enlaces externos
- Bóveda de experiencias de Erowid Dizocilpine: incluye informes de usuarios de Dizocilpine