Los antagonistas del receptor de NMDA son una clase de fármacos que actúan para antagonizar o inhibir la acción del receptor de N- metil- D -aspartato ( NMDAR ). Se utilizan comúnmente como anestésicos para animales y seres humanos; el estado de anestesia que inducen se conoce como anestesia disociativa .
Varios opioides sintéticos funcionan además como antagonistas de NMDAR, como petidina , levorfanol , metadona , dextropropoxifeno , tramadol y cetobemidona .
Algunos antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina , el dextrometorfano (DXM), la fenciclidina (PCP), la metoxetamina (MXE) y el óxido nitroso (N 2 O), son drogas recreativas que se utilizan por sus propiedades disociativas, alucinógenas y euforizantes . Cuando se usan de forma recreativa, se clasifican como drogas disociativas .
Usos y efectos
Los antagonistas del receptor de NMDA inducen un estado llamado anestesia disociativa , marcado por catalepsia , amnesia y analgesia . [1] La ketamina es un anestésico preferido para pacientes de emergencia con antecedentes médicos desconocidos y en el tratamiento de víctimas de quemaduras porque deprime la respiración y la circulación menos que otros anestésicos. [2] [3] Se sabe que el dextrorfano , un metabolito del dextrometorfano (uno de los supresores de la tos más utilizados en el mundo [4] ), es un antagonista del receptor de NMDA.
La función deprimida del receptor de NMDA se asocia con una serie de síntomas negativos. Por ejemplo, la hipofunción del receptor de NMDA que ocurre a medida que el cerebro envejece puede ser parcialmente responsable de los déficits de memoria asociados con el envejecimiento . [5] La esquizofrenia también puede tener que ver con la función irregular del receptor de NMDA (la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia ). [6] Los niveles elevados de otro antagonista de NMDA, el ácido quinurénico , pueden agravar los síntomas de la esquizofrenia, según la "hipótesis quinurénica". [7] Los antagonistas del receptor de NMDA pueden imitar estos problemas; a veces inducen efectos secundarios " psicotomiméticos ", síntomas que se asemejan a la psicosis . Dichos efectos secundarios causados por los inhibidores del receptor NMDA incluyen alucinaciones , delirios paranoides , confusión , dificultad para concentrarse , agitación , alteraciones del estado de ánimo , pesadillas , [8] catatonia , [9] ataxia , [10] anestesia , [11] y déficits de aprendizaje y memoria. . [12]
Debido a estos efectos psicotomiméticos, los antagonistas del receptor de NMDA, especialmente la fenciclidina , la ketamina y el dextrometorfano , se utilizan como drogas recreativas. En dosis subanestésicas, estos fármacos tienen efectos estimulantes leves y, en dosis más altas, comienzan a inducir disociación y alucinaciones, aunque estos efectos y la potencia de los mismos varían de un fármaco a otro. [13]
La mayoría de los antagonistas del receptor de NMDA se metabolizan en el hígado . [14] [15] La administración frecuente de la mayoría de los antagonistas de los receptores de NMDA puede conducir a la tolerancia , por lo que el hígado eliminará más rápidamente los antagonistas de los receptores de NMDA del torrente sanguíneo. [dieciséis]
Los antagonistas del receptor de NMDA también se están investigando como antidepresivos. Se ha demostrado que la ketamina, en particular, produce efectos antidepresivos duraderos después de la administración en un entorno clínico. En 2019 , la esketamina , un enantiómero antagonista de NMDA de la ketamina, fue aprobado para su uso como antidepresivo en los Estados Unidos. [17]
Neurotoxicidad
Aunque alguna vez se pensó que los antagonistas de NMDA causaban de manera confiable neurotoxicidad en humanos en forma de lesiones de Olney, investigaciones recientes sugieren lo contrario. Las lesiones de Olney implican la vacuolización masiva de neuronas observada en roedores. [18] [19] Sin embargo, muchos sugieren que este no es un modelo válido de uso humano, y los estudios realizados en primates han demostrado que el uso debe ser intenso y crónico para causar neurotoxicidad. [20] [21] Una revisión de 2009 no encontró evidencia de muerte neuronal inducida por ketamina en humanos. [22] Sin embargo, se ha demostrado que se producen deficiencias cognitivas temporales y permanentes en usuarios humanos intensivos o a largo plazo de los antagonistas de NMDA, PCP y ketamina. Un estudio longitudinal a gran escala descubrió que los consumidores habituales de ketamina tienen déficits cognitivos modestos, mientras que los consumidores poco frecuentes o antiguos no los tienen. [23] Se han encontrado muchos fármacos que reducen el riesgo de neurotoxicidad de los antagonistas del receptor NMDA. Se cree que los agonistas alfa 2 de acción central , como la clonidina y la guanfacina, se dirigen más directamente a la etiología de la neurotoxicidad del NMDA. Otros fármacos que actúan sobre varios sistemas de neurotransmisores conocidos por inhibir la neurotoxicidad de los antagonistas de NMDA incluyen: anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos , [24] etanol , [25] agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , [26] anticonvulsivos , [27] y muscimol . [28]
Potencial de tratamiento del exceso de excitotoxicidad
Dado que la sobreactivación del receptor NMDA está implicada en la excitotoxicidad , los antagonistas del receptor NMDA han sido muy prometedores para el tratamiento de afecciones que involucran excitotoxicidad, incluida la abstinencia de benzodiazepinas, lesión cerebral traumática , accidente cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . Esto se ve contrarrestado por el riesgo de desarrollar lesiones de Olney , [29] que solo se han observado en roedores, y se han iniciado estudios para encontrar agentes que prevengan esta neurotoxicidad. [25] [28] La mayoría de los ensayos clínicos con antagonistas del receptor NMDA fracasaron debido a los efectos secundarios no deseados de los fármacos; dado que los receptores también juegan un papel importante en la neurotransmisión glutamatérgica normal , bloquearlos provoca efectos secundarios. Sin embargo, estos resultados aún no se han reproducido en humanos. [30] Se ha descubierto que los antagonistas leves del receptor de NMDA, como la amitriptilina, son útiles para la abstinencia de benzodiazepinas. [31]
Mecanismo de acción
El receptor NMDA es un receptor ionotrópico que permite la transferencia de señales eléctricas entre neuronas en el cerebro y en la columna vertebral. Para que pasen las señales eléctricas, el receptor NMDA debe estar abierto. Para permanecer abiertos, el glutamato y la glicina deben unirse al receptor de NMDA. Un receptor de NMDA que tiene glicina y glutamato unidos y tiene un canal iónico abierto se llama "activado".
Las sustancias químicas que desactivan el receptor NMDA se denominan antagonistas. Los antagonistas de NMDAR se dividen en cuatro categorías: antagonistas competitivos , que se unen y bloquean el sitio de unión del neurotransmisor glutamato; antagonistas de la glicina, que se unen y bloquean el sitio de la glicina; antagonistas no competitivos, que inhiben los NMDAR al unirse a sitios alostéricos ; y antagonistas no competitivos, que bloquean el canal iónico al unirse a un sitio dentro de él. [10]
Ejemplos de
Antagonistas competitivos
- AP5 (APV, R-2-amino-5-fosfonopentanoato). [32]
- AP7 (ácido 2-amino-7-fosfonoheptanoico). [33]
- CGP-37849 [34]
- CPPeno ( ácido 3 - [(R) -2-carboxipiperazin-4-il] -prop-2-enil-1-fosfónico). [35]
- Selfotel : ansiolítico, anticonvulsivo pero con posibles efectos neurotóxicos.
- Aspartamo : un edulcorante artificial, pero no tan fuerte como el aminoácido ácido aspártico . [36]
Bloqueadores de canales no competitivos
- 3-MeO-PCP : un análogo de PCP
- 8A-PDHQ : un análogo estructural de PCP de alta afinidad.
- Amantadina : se usa para tratar la enfermedad de Parkinson , la influenza y la enfermedad de Alzheimer . [37] [38]
- Atomoxetina : un inhibidor de la recaptación de noradrenalina que se utiliza en el tratamiento del TDAH . [39]
- AZD6765 .
- Agmatina : bloquea los receptores NMDA y otros canales activados por ligandos catiónicos. También puede potenciar la analgesia opioide.
- Cloroformo : un anestésico temprano.
- Delucemine : también un ISRS con propiedades neuroprotectoras.
- Dextrallorfano : un análogo más potente del dextrometorfano.
- Dextrometorfano : un antitusivo que se encuentra en los medicamentos para la tos de venta libre. [40]
- Dextrorfano : metabolito activo del dextrometorfano. [40]
- Difenidina : un medicamento de diseño y un análogo del PCP que se vende en Internet. [41]
- Dizocilpina (MK-801): un fármaco experimental utilizado en la investigación científica. [42]
- Etanol : también conocido como alcohol , un intoxicante muy utilizado.
- Eticiclidina : un anestésico disociativo ligeramente más potente que la fenciclidina pero con mayor náusea / sabor desagradable, que se suspendió temprano en su desarrollo debido a estas molestias digestivas.
- Gaciclidina : fármaco experimental desarrollado para la neuroprotección.
- Ketamina : un psicodélico disociativo con propiedades antidepresivas utilizado como anestesia en humanos y animales, un posible tratamiento en pacientes con trastorno bipolar con depresión resistente al tratamiento , y utilizado de forma recreativa por sus efectos sobre el SNC. [43]
- El magnesio .
- Memantina : tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. [44]
- Metoxetamina : un fármaco de diseño novedoso que se vende en Internet. [ cita requerida ]
- Minociclina . [45]
- Nitromemantina : un derivado novedoso de la memantina. [46]
- Óxido nitroso : se utiliza para anestesia, especialmente en odontología. [47]
- PD-137889 : potente antagonista del receptor de NMDA con aproximadamente 30 veces la potencia de la ketamina. Sustitutos de PCP en estudios con animales.
- Fenciclidina : un anestésico disociativo utilizado anteriormente en medicina, pero su desarrollo se interrumpió en la década de 1960 a favor de su sucesora la ketamina debido a su incidencia relativamente alta de efectos psicotomiméticos. Abusados recreativos y legalmente controlados en la mayoría de países.
- Roliciclidina : un análogo menos potente de la fenciclidina, pero parece que rara vez, si es que alguna vez, se abusa.
- Tenociclidina : un análogo de la fenciclidina que es más potente.
- Metoxidina : 4-meo-pcp.
- Tiletamina : un anestésico animal. [48]
- Neramexano : un análogo de memantina con propiedades antidepresivas nootrópicas. También es un antagonista nicotínico de la acetilcolina.
- Eliprodil : un fármaco anticonvulsivo con propiedades neuroprotectoras.
- Etoxadrol : un potente disociativo similar al PCP.
- Dexoxadrol : similar al etoxadrol.
- WMS-2539 : potente derivado fluorado de dexoxadrol. [49]
- NEFA : un antagonista de afinidad moderada.
- Remacemida : un antagonista de baja afinidad también un bloqueador de los canales de sodio.
Antagonistas no competitivos
- Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): se une al sitio de unión de Mg 2+ dentro del canal del receptor de NMDA.
- HU-211 : un enantiómero del potente cannabinoide HU-210 que carece de efectos cannabinoides y, en cambio, actúa como un potente antagonista de NMDA no competitivo. [50]
- Huperzina A . [51] [52] [53]
- Dipéptido D-Phe-L-Tyr. [54] inhiben débilmente las corrientes inducidas por NMDA / Gly posiblemente mediante un mecanismo similar al ifenprodil.
- Ibogaína : un alcaloide natural que se encuentra en plantas de la familia Apocynaceae . Se ha utilizado, aunque con pruebas limitadas, para tratar adicciones a los opioides y otras adicciones. [55] [56]
- Remacemida : el metabolito principal es un antagonista no competitivo con una baja afinidad por el sitio de unión. [57]
- Rhynchophylline un alcaloide, que se encuentra en Kratom y Rubiaceae.
- Gabapentina : un ligando de calcio a2-d que se usa comúnmente en la neuropatía diabética . [58]
Antagonistas de glicina
Estos fármacos actúan en el sitio de unión de la glicina:
- Rapastinel (GLYX-13) (agonista parcial débil; IA = ~ 20%).
- NRX-1074 (agonista parcial débil).
- Ácido 7-clorocinurénico . [59]
- 4-Cloroquinurenina (AV-101) ( profármaco para el ácido 7-clorocinurénico ).
- Ácido 5,7-dicloroquinurénico . [60]
- Ácido quinurénico (un antagonista natural). [61]
- TK-40 (antagonista competitivo en el sitio de unión de glicina GluN1). [62]
- Ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (ACPC).
- L-fenilalanina . [63] un aminoácido de origen natural (la constante de disociación de equilibrio (K B ) de la regresión de Schild es 573 µM [64] ).
- Xenon : un anestésico. [sesenta y cinco]
Potencias
Bloqueadores de canales no competitivos
Compuesto | IC 50 (nM) | K yo (nM) |
---|---|---|
(+) - MK-801 | 4.1 | 2.5 |
Clorofenidina | 14,6 | 9.3 |
Difenidina | 28,6 | 18,2 |
Metoxifenidina | 56,5 | 36,0 |
Fenciclidina | 91 | 57,9 |
Ketamina | 508,5 | 323,9 |
Memantina | 594,2 | 378,4 |
Ver también
- Lista de antidepresivos en investigación
- Descubrimiento y desarrollo de memantina y compuestos relacionados.
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