La proteína quinasa quinasa 7 activada por mitógenos de especificidad dual , también conocida como MAP quinasa quinasa 7 o MKK7 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen MAP2K7 . [5] Esta proteína es un miembro de la familia de las proteínas quinasas quinasas activadas por mitógenos . La proteína MKK7 existe como seis isoformas diferentes con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (1 y 2 isoformas). [6]
MAP2K7 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2DYL , 3WZU , 4UX9 , 5B2K , 5B2L , 5B2M |
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Identificadores |
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Alias | MAP2K7 , JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK4, SAPKK4, MAP quinasa quinasa 7 |
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Identificaciones externas | OMIM : 603014 MGI : 1346871 HomoloGene : 56548 GeneCards : MAP2K7 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (humano) [1] |
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| Banda | 19p13.2 | Comienzo | 7,903,843 pb [1] |
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Final | 7,914,478 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 8 (ratón) [2] |
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| Banda | 8 | 8 A1.1 | Comienzo | 4.238.740 pb [2] |
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Final | 4.247.897 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la unión de iones metálicos • unión de nucleótidos • actividad de la proteína tirosina quinasa • proteína quinasa de unión • actividad de la proteína quinasa • magnesio ion de unión • actividad de transferasa • actividad quinasa • de unión de ATP • unión enzima • unión proteína fosfatasa • GO: 0001948 proteína de unión • MAP quinasa quinasa actividad • actividad de la proteína serina / treonina quinasa • Actividad de la quinasa JUN quinasa
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Componente celular | • núcleo • citoplasma • citosol
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Proceso biológico | • respuesta a los rayos ultravioleta • transducción de señales • regulación positiva de la actividad de la telomerasa • regulación positiva del mantenimiento de los telómeros a través de la telomerasa • regulación positiva del recubrimiento de los telómeros • proceso apoptótico • respuesta al estrés osmótico • fosforilación de peptidil-tirosina • respuesta al factor de necrosis tumoral • fosforilación de proteínas • respuesta al calor • fosforilación • cascada de MAPK activada por estrés • activación de la actividad de la quinasa JUN • regulación del ciclo celular mitótico • regulación del proceso apoptótico • activación de la actividad de MAPK • cascada de señalización de la proteína quinasa activada por estrés • activación de la actividad de la proteína quinasa • regulación positiva de transcripción, plantilla de ADN • Regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • Cascada JNK • Vía de señalización del receptor Fc-épsilon
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001297555 NM_001297556 NM_145185 |
| NM_001042557 NM_001164172 NM_001291777 NM_001291778 NM_001291783
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NM_011944 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001284484 NP_001284485 NP_660186 |
| NP_001036022 NP_001157644 NP_001278706 NP_001278707 NP_001278712
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NP_036074 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 7,9 - 7,91 Mb | Crónicas 8: 4,24 - 4,25 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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MKK7 participa en la transducción de señales que median las respuestas celulares a las citocinas proinflamatorias y las tensiones ambientales . Esta quinasa activa específicamente MAPK8 / JNK1 y MAPK9 / JNK2, y esta quinasa en sí es fosforilada y activada por MAP quinasa quinasas quinasas que incluyen MAP3K1 / MEKK1, MAP3K2 / MEKK2, MAP3K3 / MEKK5 y MAP4K2 / GCK. [ cita requerida ]
MKK7 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos. Sin embargo, muestra un mayor nivel de expresión en el músculo esquelético. [7] Se han encontrado múltiples variantes de transcripciones empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas. [5]
MAP2K7 también se conoce como:
- MKK7
- Quinasa 2 activada por JNK
- MAPK / ERK quinasa 7 (MEK7)
- Proteína quinasa quinasa 4 activada por estrés (SAPK quinasa 4, SAPKK4)
- c-Jun quinasa N-terminal quinasa 2 (JNK quinasa 2, JNKK2)
- Proteína quinasa quinasa 2 (SEK2) activada por estrés / regulada por señales extracelulares
La proteína MKK7 murina está codificada por 14 exones que pueden empalmarse alternativamente para producir un grupo de proteína quinasas . Esto da como resultado seis isoformas con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (1 y 2 isoformas). La masa molecular de las isoformas se extiende desde 38 hasta 52 kDa , con entre 345 y 467 aminoácidos. [6]
La relevancia fisiológica de las diferentes isoformas de MKK7 aún no está clara. La evidencia muestra que MKK7α, que carece de una extensión NH2-terminal, muestra una menor actividad basal en la unión de JNK en comparación con las isoformas MKKβ y γ. El aumento de la actividad basal en las isoformas β y γ puede deberse a los tres motivos D presentes en el extremo N de estas isoformas. [8]
La arquitectura de MKK7: Ilustración de modelo de caja de la estructura de MKK7.
[9] Motivos D
MKK7 tiene tres motivos D conservados ( motivos lineales cortos de reclutamiento de MAPK ) en su extremo N intrínsecamente desordenado . Los motivos D típicamente consisten en un grupo de aminoácidos cargados positivamente seguidos de aminoácidos hidrófobos alternos. [8] Los motivos D son estrictamente necesarios para el reclutamiento de sustratos MAPKK, como JNK. [10] Los dominios de quinasa de las MAPK contienen ciertas características superficiales, como la denominada región de acoplamiento común (CD), junto con el surco de acoplamiento (D), que reconocen específicamente sus motivos D afines. [8] Los motivos D que se encuentran en MKK7 son altamente específicos para las JNK, pero tienen una afinidad de unión relativamente baja. Se sugirió que los motivos de MKK7 pueden sinergizarse entre sí para proporcionar una fosforilación de sustrato eficiente [11] Se ha demostrado que los tres motivos D son necesarios para la correcta formación del complejo JNK1: MKK7 y para la fosforilación y activación de JNK1 por MKK7. [12]
Región de DVD
Una extensión especial del núcleo del dominio de quinasa C-terminal, el llamado "Dominio para acoplamiento versátil" (DVD) es una región que se encuentra en MKK7 como en la mayoría de los MAP2K conocidos. [10] La región DVD es un pliegue estable, en su mayoría helicoidal, de aproximadamente 20 aminoácidos, que se agrega a la parte posterior del núcleo catalítico de los dominios de quinasa MAP2K. [13] Esta extensión de dominio es necesaria tanto para la unión específica como para la activación de MKK7 por los respectivos MAPKKK ascendentes. Otras proteína quinasas quinasas activadas por mitógenos también requieren que la región DVD (además de varios otros elementos no canónicos de sus dominios quinasas, como el "bucle MKK1 / 2") sea capaz de discriminar contra las distintas MAPKKK aguas arriba. [14] Estas interacciones especiales MAPKK: MAPKKK quinasa-dominio / quinasa-dominio facilitan la fosforilación de MKK7. [8] Además de la activación de MKK7, la unión a la región DVD también puede afectar el bucle de activación de MKK7 de tal manera que el Ser y Thr del motivo S -KAK- T se vuelven accesibles para la fosforilación . [8]
Dominio de quinasa
El MKK7 contiene un dominio quinasa. La interacción directa MKK7: MAPKKK (usando la región DVD), facilita la fosforilación de MKK7 por MAPKKKs en serina y treonina en un motivo S -KAK- T en el dominio catalítico (dominio quinasa). [9]
MKK7 juega un papel importante en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por estrés / quinasa N-terminal c-Jun (SAP / JNK). [15] En colaboración con otra proteína quinasa quinasa activada por mitógenos MKK4 , MKK7 funciona como transductores cruciales corriente arriba de la señalización de JNK. [16] Mediante esfuerzos conjuntos, los dos MKK fosforilan diferentes isoformas de JNK . Como resultado, MKK7 tiene un gran impacto en numerosos procesos fisiológicos como la proliferación y diferenciación , así como en procesos patológicos como la apoptosis y la tumorigénesis . [9] MKK7 se activan como resultado de tensiones celulares. [16] Son activados por una serie de MKKK a través de la fosforilación en un motivo S -KAK- T ubicado en el dominio quinasa MKK7s. Las MKKK se relacionan con MKK7 a través de su sitio DVD en el extremo C-terminal y fosforilan MKK7 en los residuos de serina y treonina . [9] Una vez activados, MKK4 y MKK7 fosforilan directamente residuos específicos de tirosina y treonina ubicados en el motivo TPY conservado del bucle de activación de la proteína JNK. [9] Aunque MKK7 actúa a través de una especificidad dual, tiende a fosforilar la treonina en la proteína JNK, dejando que MKK4 fosforile la tirosina. [16] Las JNK fosforiladas y activadas activan sustratos como factores de transcripción o proteínas proapoptóticas. [9] MKK7 y MKK4 parecen estar regulando la expresión entre sí, lo que afecta la señalización de JNK. La monofosforilación de JNK en un residuo de treonina es adecuada para el aumento de la actividad de JNK, lo que sostiene que MKK7 es un constituyente importante para la actividad de JNK, mientras que la fosforilación adicional del residuo de tirosina por MKK4 proporciona una activación más favorable. [9] En general, MAP2K7 contiene múltiples sitios de aminoácidos que están fosforilados y ubiquitinados. [17]
Proteínas de andamio
Proteína de andamio: un modelo tradicional que muestra cómo se prevé que una proteína de andamio se una a MAPKKK, MAPKK y MAPK en un complejo multienzimático.
[16] Tenga en cuenta que este modelo está desactualizado para JIP1, ya que no ensambla una cascada de quinasas en el andamio, sino que proporciona una liberación selectiva de MKK7 y DLK en compartimentos específicos en su lugar
[18] Además de las interacciones directas entre JNK, MKK7 y otras proteínas quinasas corriente arriba, varias proteínas de andamio funcionan para asegurar la especificidad entre los componentes de la cascada de señalización de MAPK. [8] [16] Diferentes isoformas de JNK, MAPK y MAPKK (p. Ej., MKK7 o MKK4) se unen específicamente a las proteínas de andamio. Se han identificado varias proteínas de andamio de mamíferos. Estos incluyen la proteína que interactúa con JNK (JIP) 1 y su homólogo más relacionado, JIP2 o las proteínas JIP3 y JIP4 (completamente no relacionadas). Sin embargo, se demostró que JIP1 / 2 y JIP3 / 4 son capaces de interactuar directamente entre sí. [19] También se ha demostrado que una gran cantidad de Src-homology-3 (POSH) es un socio de JIP1 / 2. [dieciséis]
Todos estos reguladores de la vía JNK ensamblan complejos de transporte, ligados al transporte vesicular dependiente de la quinesina. En este contexto, JIP1 / 2 actúan como adaptadores de carga, uniéndose a una proteína motora y una proteína de carga simultáneamente. Además de sus cargas "normales" (extremos C de las proteínas transmembrana), también transportan las enzimas MAP2K y MAP3K, a saber, MKK7, DLK y MLK3. Las quinasas unidas al armazón JIP1 / 2 generalmente se secuestran y se cree que son inactivas. [18] Dado que se cree que el mecanismo de enlace de carga de este complejo es dependiente de la fosforilación, la fosforilación por la quinasa JNK puede liberar sus propios activadores aguas arriba del andamio, impulsando así un bucle de retroalimentación positiva local fuerte. [18] [20]
Se ha demostrado que MAP2K7 interactúa con:
- CNKSR1 [21]
- MAP3K1 [22]
- MAPK8 [23] [24]
- MAPK8IP3 [25] [26]
- MAPK8IP1 [27]
- GADD45B [28]
- MAP3K12 [29]
- MAP3K2 [24]
- MAPK8IP2 [27] [30]
- DUSP19 [31] [32]
MKK7 participa en el desarrollo de tejidos epiteliales como la piel y los pulmones, y también en los dientes en desarrollo, durante la embriogénesis temprana en ratones. [8] Los experimentos también indican que MKK7 además de MKK4 son necesarios para la organización del plan corporal de los mamíferos durante la embriogénesis . [16] También se ha sugerido que MKK7 funciona como un supuesto gen supresor de la metastasa (MSG) al promover posiblemente la latencia del tumor en el sitio metastásico . [33] En los mamíferos pequeños, el estrés, como la sobrecarga de presión, puede causar hipertrofia e insuficiencia cardíaca si MKK7 se elimina. [34] La deleción condicional de Map2k7 en células madre neurales y neuronas posmitóticas identificó un papel para MKK7 en el alargamiento axonal. [35] La deleción neuronal específica de Map2k7 mostró un papel de MKK7 en la disfunción motora dependiente de la edad. [36] Las variaciones genéticas en MAP2K7 se han asociado con la esquizofrenia en humanos. [37]