MMP2

MMP2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1CK7 , 1CXW , 1EAK , 1GEN , 1GXD , 1HOV , 1J7M , 1KS0 , 1QIB , 1RTG , 3AYU
Identificadores
Alias	MMP2 , CLG4, CLG4A, MMP-2, MMP-II, MONA, TBE-1, metalopeptidasa de matriz 2
Identificaciones externas	OMIM : 120360 MGI : 97009 HomoloGene : 3329 GeneCards : MMP2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 16 (humano) [1] Banda 16q12.2 Comienzo 55,389,700 bp[1] End 55,506,691 bp[1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Chromosome 8 (mouse)[2] Band 8 C5|8 44.99 cM Start 92,827,291 bp[2] End 92,853,420 bp[2]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • zinc ion binding • metal ion binding • peptidase activity • GO:0001948 protein binding • metalloendopeptidase activity • hydrolase activity • metallopeptidase activity • serine-type endopeptidase activity Cellular component • cytoplasm • membrane • cell membrane • sarcomere • extracellular region • mitochondrion • nucleus • GO:0005578 extracellular matrix • extracellular space • collagen-containing extracellular matrix Biological process • intramembranous ossification • cellular protein metabolic process • response to hypoxia • endodermal cell differentiation • ephrin receptor signaling pathway • skeletal system morphogenesis • extracellular matrix disassembly • bone trabecula formation • proteolysis • angiogenesis • positive regulation of innate immune response • collagen catabolic process • cellular response to amino acid stimulus • face morphogenesis • embryo implantation • blood vessel maturation • positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation • cytokine-mediated signaling pathway • extracellular matrix organization • cellular response to reactive oxygen species • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • tissue remodeling • response to amyloid-beta Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	4313	17390
Ensembl	ENSG00000087245	ENSMUSG00000031740
UniProt	P08253	P33434
RefSeq (ARNm)	NM_004530 NM_001127891 NM_001302508 NM_001302509 NM_001302510	NM_008610
RefSeq (proteína)	NP_001121363 NP_001289437 NP_001289438 NP_001289439 NP_004521	NP_032636
Ubicación (UCSC)	Crónicas 16: 55,39 - 55,51 Mb	Crónicas 8: 92,83 - 92,85 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La colagenasa de 72 kDa tipo IV también conocida como metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y la gelatinasa A es una enzima que en humanos está codificada por el gen MMP2 . ^[5] El gen MMP2 se encuentra en el cromosoma 16 en la posición 12.2. ^[6]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular (MEC) en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos como la artritis y la metástasis . La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando se escinden mediante proteinasas extracelulares . Este gen codifica una enzima que degrada el colágeno tipo IV , el principal componente estructural de las membranas basales.. La enzima juega un papel en la degradación menstrual endometrial, la regulación de la vascularización y la respuesta inflamatoria. ^[7] El papel de MMP2 en la linfangiogénesis se consideró en un estudio teórico y de modelado; MMP2 degrada el colágeno I para activar diferentes mecanismos de modelado para VEGFC . ^{[8] [9]}

Activación

La activación de MMP-2 requiere procesamiento proteolítico . Un complejo de membrana tipo 1 MMP (MT1-MMP / MMP14) e inhibidor tisular de metaloproteinasa 2 recluta pro-MMP 2 del medio extracelular a la superficie celular. Entonces, la activación requiere una molécula activa de MT1-MMP y escisión autocatalítica. La agrupación de cadenas de integrinas promueve la activación de MMP-2. Otro factor que apoyará la activación de MMP-2 es la agrupación célula-célula. También se requiere una molécula de adhesión de células leucocitarias activadas de tipo salvaje ( ALCAM ) para activar MMP-2.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen MMP2 están asociadas con el síndrome de Torg-Winchester , la osteólisis multicéntrica , el síndrome de artritis ^[10] y posiblemente con queloides.

Papel de MMP-2 en enfermedades crónicas

La actividad de MMP-2 en relación con la otra gelatinasa ( MMP-9 ) se ha asociado con la gravedad de las enfermedades crónicas de las vías respiratorias, incluidas la neumonía intersticial idiopática y las bronquiectasias . En la neumonía intersticial idiopática, la actividad de MMP-2 estaba elevada en pacientes con el fenotipo de enfermedad menos grave, que es más sensible y reversible con la terapia con corticosteroides. ^[11] En las bronquiectasias por fibrosis no quística, la concentración de MMP-2 estaba elevada en pacientes con infección de las vías respiratorias por Haemophilus influenzae en comparación con la infección de las vías respiratorias por Pseudomonas aeruginosa . ^[12]Los pacientes con bronquiectasia con infección por P. aeruginosa tienen una disminución más rápida de la función pulmonar. ^[13]

La expresión alterada y los niveles de actividad de las MMP se han implicado fuertemente en la progresión y metástasis de muchas formas de cáncer. El aumento de la actividad de la MMP-2 también se ha relacionado con un mal pronóstico en múltiples formas de cáncer, incluidos el colorrectal , el melanoma , el de mama , el de pulmón , el de ovario y de próstata . ^[14] Además, los cambios en la actividad de MMP-2 pueden provenir de alteraciones en los niveles de transcripción , secreción de MMP, activación de MMP o inhibición de MMP. La producción de MMP en muchos cánceres puede estar regulada al alza en el tejido estromal circundante.en lugar de simplemente en la lesión tumoral. Por ejemplo, Mook, et al. mostró que los niveles de ARNm de MMP-2 son sorprendentemente similares entre las lesiones metastásicas y no metastásicas en el cáncer colorrectal, pero los casos metastásicos se correlacionan con niveles más altos de ARNm de MMP-2 en el tejido sano circundante. ^[15] Por esta razón, es difícil comprender completamente el papel complejo de las MMP en la progresión del cáncer.

Papel en la invasión de células cancerosas

Una de las principales implicaciones de las MMP en la progresión del cáncer es su papel en la degradación de la ECM, que permite que las células cancerosas migren fuera del tumor primario para formar metástasis. Más específicamente, MMP-2 (junto con MMP-9 ) es capaz de degradar el colágeno tipo IV , el componente más abundante de la membrana basal . La membrana basal es importante para mantener la organización de los tejidos, proporcionar soporte estructural a las células e influir en la señalización celular y la polaridad. La degradación de la membrana basal es un paso esencial para la progresión metastásica de la mayoría de los cánceres. ^[15]

La invasión de células cancerosas, la degradación de la ECM y la metástasis están muy relacionadas con la presencia de invadopodios , estructuras protrusivas y adhesivas en las células cancerosas. Se ha demostrado que Invadopodia concentra las MMP (incluidas MT1-MMP , MMP-2 y MMP-9 ) para la liberación y activación localizadas. ^[16] Además, los productos de degradación de la actividad de las MMP pueden promover aún más la formación de invadopodios y la actividad de las MMP. ^[17] Finalmente, se ha demostrado que MMP-2 y varias otras MMP activan proteolíticamente el TGF-β , que se ha demostrado que promueve la transición epitelial mesenquimal (EMT), un proceso clave involucrado en la metástasis del cáncer. ^[18]

Papel en la señalización celular

La degradación de MMP de la ECM afecta el comportamiento celular a través de cambios en la unión de las células de la integrina , liberando factores de crecimiento alojados por la ECM, generando productos de degradación de la ECM y revelando sitios de unión crípticos en las moléculas de ECM. ^[19] Por ejemplo, la degradación de MMP-2 del colágeno tipo I puede revelar un sitio de unión críptico previamente inaccesible que se une con la integrina α _v β ₃ expresada por células de melanoma humano. La señalización a través de esta integrina es necesaria para la viabilidad y el crecimiento de las células de melanoma en una matriz de colágeno y potencialmente puede rescatar a las células de la apoptosis . ^[20]Como otro ejemplo, se ha demostrado que la escisión de laminina-5, un componente de la membrana basal, por MMP-2, revela un sitio críptico que induce la migración de células epiteliales de mama. ^[21]

De manera más general, al degradar la ECM, las MMP liberan factores de crecimiento que estaban previamente unidos a la ECM, lo que les permite unirse a los receptores celulares e influir en la señalización celular. Además, muchas MMP también activan otras proMMP junto con factores de crecimiento. ^[19] También se ha demostrado que la MMP-2 escinde otros sustratos que no son ECM, incluidos factores de crecimiento como TGF-β , receptor de FGF-1 , pro TNF , IL-1β y varias quimiocinas . ^[22] Por ejemplo, se ha implicado a MMP-2, junto con MMP-9, en la escisión del TGF-β latente, que tiene interacciones complejas con las células cancerosas. El TGF-β generalmente juega un papel en el mantenimiento de la homeostasis tisular y en la prevención de la progresión tumoral. Sin embargo, las células cancerosas genéticamente inestables a menudo pueden evadir la regulación por TGF-β al alterar los receptores de TGF-β en los procesos de señalización posteriores. Además, la expresión de TGF-β también se correlaciona con la tolerancia inmunitaria y puede ayudar a proteger a las células cancerosas de la regulación inmunitaria. ^[23]

Papel en la neovascularización y la linfangiogénesis

La MMP-2 también juega un papel importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de los tumores, un proceso conocido como angiogénesis . Este proceso es esencial para la progresión del tumor, porque a medida que los tumores crecen, necesitan mayores suministros de oxígeno y nutrientes. La actividad localizada de MMP-2 juega un papel importante en la migración de células endoteliales, una característica clave de la angiogénesis . Además, se ha sugerido que MMP-9 y otras MMP también desempeñan un papel indirecto complejo en la angiogénesis al promover la movilización de VEGF y generar factores antiangiogénicos. ^[15]

Por ejemplo, al estudiar la carcinogénesis de los islotes pancreáticos en ratones transgénicos, Bergers et al. demostraron que MMP-2 y MMP-9 estaban reguladas al alza en las lesiones angiogénicas y que la regulación al alza de estas MMP desencadenaba la liberación de VEGF bioactivo , un potente estimulador de la angiogénesis. Además, el grupo determinó que los ratones knockout para MMP-2 mostraban una disminución de las tasas de crecimiento tumoral en relación con las tasas de crecimiento tumoral en ratones de tipo salvaje. ^[24] Además, el aumento de la expresión y la actividad de MMP-2 se ha relacionado con una mayor vascularización de las metástasis del carcinoma de pulmón en el sistema nervioso central, lo que probablemente aumenta la tasa de supervivencia de estas metástasis. ^[25]

Finalmente, también se ha demostrado que MMP-2 impulsa la linfangiogénesis , que a menudo es excesiva en entornos tumorales y puede proporcionar una ruta de metástasis para las células cancerosas. Detry y col. demostraron que la eliminación de mmp2 en el pez cebra evitaba la formación de vasos linfáticos sin alterar la angiogénesis, mientras que la inhibición de MMP-2 ralentizaba la migración de células endoteliales linfáticas y alteraba la morfología de nuevos vasos. ^[15] Estos resultados sugieren que la MMP-2 puede alterar la viabilidad e invasión del tumor al regular la linfangiogénesis además de la angiogénesis.

Inhibición de MMP-2 como terapia contra el cáncer

Los ensayos clínicos de terapias contra el cáncer que utilizan inhibidores de MMP han arrojado resultados generalmente infructuosos. Es probable que estos malos resultados se deban al hecho de que las MMP desempeñan funciones complejas en la formación de tejidos y la progresión del cáncer y, de hecho, muchas MMP tienen propiedades tanto pro como antitumogénicas. Además, la mayoría de los estudios clínicos involucran estadios avanzados del cáncer, donde los inhibidores de MMP no son particularmente efectivos. Por último, no hay biomarcadores fiables disponibles para evaluar la eficacia de los inhibidores de MMP y las MMP no son directamente citotóxicas (por lo que no provocan el encogimiento del tumor), por lo que es difícil para los investigadores determinar si los inhibidores han alcanzado con éxito sus objetivos. ^[14]

Sin embargo, los ensayos clínicos iniciales que utilizaron inhibidores de MMP de amplio espectro mostraron algunos resultados positivos. Los ensayos clínicos de fase I demostraron que los inhibidores de MMP son generalmente seguros con efectos secundarios adversos mínimos. Además, los ensayos con marimastat mostraron un ligero aumento en la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico o de páncreas. ^[14]

Varios grupos de investigación ya han sugerido muchas estrategias para mejorar la eficacia de los inhibidores de MMP en el tratamiento del cáncer. En primer lugar, se podrían utilizar inhibidores de MMP altamente específicos para apuntar a las funciones de MMP específicas, lo que debería permitir a los médicos aumentar la dosis del tratamiento y minimizar los efectos secundarios adversos. Los inhibidores de MMP también podrían administrarse junto con agentes citotóxicos u otros inhibidores de proteinasas. Finalmente, los inhibidores de MMP podrían usarse durante las primeras etapas del cáncer para prevenir la invasión y la metástasis. ^[14]

Además, la sobreexpresión tumoral de MMP se puede usar para dirigir potencialmente la liberación de agentes quimioterapéuticos específicamente a los sitios del tumor. Por ejemplo, los agentes citotóxicos o ARNip podrían encapsularse en liposomas o vectores virales que solo se activan tras la escisión proteolítica por una MMP diana. Por último, las propiedades de los inhibidores de MMP para dirigirse a los tumores ofrecen una estrategia potencial para identificar tumores pequeños. Los investigadores podrían acoplar inhibidores de MMP a agentes de imágenes para ayudar a detectar tumores antes de que se propaguen. Aunque los ensayos iniciales arrojaron resultados decepcionantes, los inhibidores de MMP ofrecen un potencial significativo para mejorar el tratamiento del cáncer al ralentizar el proceso de invasión y metástasis de las células cancerosas. ^[14]

Interacciones

Se ha demostrado que MMP2 interactúa con:

• CCL7 , ^[26]
• THBS2 , ^[27]
• TIMP2 , ^{[28] [29] [30] [31]}
• TIMP4 , ^{[30] [31]} y
• Trombospondina 1 . ^[27]

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000087245 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031740 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: M10.003

• Portal de biología