• citoplasma • citosol • sarcómero • miofibrilla • miosina filamento • complejo miosina del músculo • miosina complejo • fibras de estrés • disco Z
Proceso biológico
• Contracción muscular • Morfogénesis del tejido del músculo cardíaco ventricular • Proceso metabólico del ATP • Deslizamiento del filamento muscular • Morfogénesis del tejido del músculo cardíaco auricular • Desfosforilación de proteínas • Desarrollo embrionario en el útero • Regulación de la fuerza de contracción del corazón • Regulación de la frecuencia cardíaca • Contracción del músculo estriado • Adulto desarrollo del corazón • desarrollo de los músculos viscerales • regulación de la contracción del corazón • regulación de la presión arterial • Hipertrofia del músculo cardíaco en respuesta al estrés • Movimiento basado en filamentos de actina • Ensamblaje de miofibrillas • Vía de señalización de BMP • Regulación de la actividad de ATPasa • Organización del sarcómero • Contracción del músculo cardíaco • Vía de señalización canónica Wnt • Regulación del crecimiento del corazón • Movimiento basado en microtúbulos
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
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4624
17888
Ensembl
ENSG00000197616
ENSMUSG00000040752
UniProt
P13533
Q02566
RefSeq (ARNm)
NM_002471
NM_001164171 NM_010856
RefSeq (proteína)
NP_002462
NP_001157643 NP_034986
Ubicación (UCSC)
Crónicas 14: 23,38 - 23,41 Mb
Crónicas 14: 54,94 - 54,97 Mb
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La isoforma α de cadena pesada de miosina (MHC-α) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MYH6 . [5] [6] Esta isoforma es distinta de la isoforma de cadena pesada de miosina ventricular / lenta , MYH7 , conocida como MHC-β. La isoforma MHC-α se expresa predominantemente en las aurículas cardíacas humanas , mostrando sólo una expresión menor en los ventrículos cardíacos humanos . Es la proteína principal que comprende el filamento grueso del músculo cardíaco y funciona en la contracción del músculo cardíaco . Las mutaciones en MYH6 se han asociado con la aparición tardía miocardiopatía hipertrófica , defectos del tabique auricular y síndrome del seno enfermo .
Contenido
1 Estructura
2 Función
3 Importancia clínica
4 Miocardiopatía por mutación R403Q
5 La caída de Myh6 como terapia para la MCH
6 referencias
7 Lecturas adicionales
8 Enlaces externos
Estructura
MHC-α es una proteína de 224 kDa compuesta por 1939 aminoácidos. [7] [8] El gen MYH6 se encuentra en el cromosoma 14q12, aproximadamente ~ 4kb aguas abajo del gen MYH7 que codifica la otra isoforma principal del músculo cardíaco de la cadena pesada de miosina , MHC-β . El MHC-α es un motor asimétrico hexámero que forma la mayor parte del filamento grueso en el músculo cardíaco; es la isoforma predominante expresada en las aurículas cardíacas humanas , [9] y la isoforma menos expresada (7%) expresada en los ventrículos cardíacos humanos . [10]El MHC-α se compone de cabezas globulares N-terminales (20 nm) que se proyectan lateralmente y colas alfa helicoidales (130 nm) que se dimerizan y multimerizan en un motivo en espiral para formar la meromiosina ligera (LMM), varilla de filamento grueso. La región del cuello en hélice alfa de 9 nm de cada cabeza de MHC-α se une de forma no covalente a dos cadenas ligeras, la cadena ligera esencial auricular ( MYL4 ) y la cadena ligera reguladora auricular ( MYL7 ). [11] Aproximadamente 300 moléculas de miosina constituyen un filamento grueso. [12]
Función
La isoforma MHC-α se expresa abundantemente tanto en las aurículas cardíacas como en los ventrículos cardíacos durante el desarrollo embrionario. Después del nacimiento, los ventrículos cardíacos expresan predominantemente la isoforma MHC-β y las aurículas cardíacas expresan predominantemente la isoforma MHC-α. [9]
Las dos isoformas del MHC cardíaco, α y β, muestran una homología del 93%. MHC-α y MHC-β muestran propiedades enzimáticas significativamente diferentes, con α que tiene 150-300% de velocidad contráctil y 60-70% de tiempo de unión de actina como el de β. [11] [13]
Es la actividad enzimática de la ATPasa en la cabeza de miosina la que hidroliza cíclicamente el ATP, alimentando el golpe de potencia de la miosina. Este proceso convierte la energía química en mecánica e impulsa el acortamiento de los sarcómeros para generar presión y potencia intraventricular. Un mecanismo aceptado para este proceso es que la miosina unida a ADP se adhiere a la actina mientras empuja la tropomiosina hacia adentro, [14] luego el brazo de palanca de la miosina S1-S2 gira ~ 70 ° alrededor del dominio del convertidor e impulsa los filamentos de actina hacia la línea M. [15]
Significación clínica
La primera mutación identificada en MYH6 por Niimura et al. se encontró en una población de pacientes con miocardiopatía hipertrófica de inicio tardío . Se encontró una variante de Arg a Gln en la posición 795 ( Arg 795 Gln ). Esta mutación se localizó en una región de MHC-α que se mostró importante para la unión de la cadena ligera esencial . [16] Los estudios posteriores también han encontrado mutaciones adicionales en MYH6 vinculados a ambos cardiomiopatía hipertrófica y cardiomiopatía dilatada . [17]
Las mutaciones en MYH6 causan comunicación interauricular. [18] Una mutación subyacente es una sustitución sin sentido en Ile 820 Asn , que altera la asociación de la cadena pesada de la alfa-miosina con la cadena ligera reguladora . Se ha demostrado que MYH6 es el gen de la enfermedad sarcomérica predominante para los defectos del tabique auricular de tipo secundum . [19] Estudios adicionales revelaron una asociación entre las mutaciones MYH6 y una amplia gama de malformaciones cardíacas además de la comunicación interauricular., incluida una mutación sin sentido, una mutación en el sitio de corte y empalme y siete mutaciones codificantes no sinónimas. [20]
MYH6 también se ha identificado como un gen de susceptibilidad para el síndrome del seno enfermo . Se identificó que una mutación sin sentido en Arg 721 Trp confiere un riesgo de por vida del 50% para los portadores. [21] Una mutación por deleción de 3 pb en marco en MYH6 , en la que se elimina un residuo en MHC-α, mejora la unión de MHC-α a la proteína C de unión a miosina e interrumpe la función normal del sarcómero y la velocidad de conducción auricular cardíaca . [22]
Miocardiopatía por mutación R403Q
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad cardíaca que tiene algunas anomalías características que incluyen hipertrofia de la pared septal, miocitos cardíacos desorganizados y aumento de la fibrosis dentro del miocardio. La mayoría de los casos de MCH familiar se han relacionado con una mutación en las cadenas pesadas de beta-miosina que convierten un único aminoácido de una arginina a una glutamina en la posición 403. [23] Más de la mitad de las personas afectadas mueren antes de los 40 años debido a la MCH debida al R403Q. [23] La mutación R403Q interfiere con la cadena pesada de beta-miosina y, por lo tanto, dificulta enormemente la funcionalidad del músculo cardíaco. [24]Específicamente, las células musculares afectadas tienen velocidades contráctiles más lentas, tasas de ATPasa activadas por actina reducidas y mayor rigidez. [24]
Debido al hecho de que la causa de la mutación R403Q se encuentra dentro de la región que codifica la cabeza de la miosina globular, las alteraciones en la estructura de la cabeza de la miosina afectan en gran medida su capacidad para interactuar fuertemente con la actina y formar un puente cruzado estable. [24] El desarrollo de la MCH es multifacético, pero la mutación R403Q es uno de los factores de riesgo más influyentes. De los cientos de mutaciones patogénicas que dan lugar a HCM, las mutaciones R403Q en genes de cadena pesada de miosina están presentes en más de la mitad de ellas. [23] [24] Dado que la MCH es una enfermedad tan debilitante, la investigación de posibles enfoques terapéuticos para tratar algunas de las causas de la MCH, o al menos proporcionar cuidados paliativos a las personas afectadas por esta afección, es de extrema importancia.
Caída de Myh6 como terapia para HCM
La MCH es una enfermedad autosómica dominante y los tratamientos convencionales son ineficaces. [25] Actualmente se está investigando la terapia genética como una posible opción de tratamiento. El gen Myh6 es un posible objetivo de la terapia génica. [25] Infectados con vectores adenoasociados que llevan el ARNip para silenciar el gen Mhy6 mutante, la expresión inhibida de miosina R403Q pospuso el desarrollo de MCH durante 6 meses. Sin la proteína miosina disfuncional, el corazón funcionó de manera más eficiente y esto previene el desarrollo de hipertrofia de miocitos como mecanismo compensatorio. No solo hubo ausencia de MCH, sino que la fibrosis y la desorganización de los miocitos se redujeron en gran medida en los ratones derribados. [25] El mecanismo propuesto para esto es la expresión de una proporción más normalizada de proteínas de cadena α-miosina a cadena β-miosina. [24] Esto permite el ensamblaje adecuado de miofibrillas y, por lo tanto, sarcómeros más organizados. [24] Todos los ratones del estudio desarrollaron MCH después de 11 meses y que la terapia génica solo fue terapéutica temporalmente.
Referencias
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar
