La malato deshidrogenasa, mitocondrial también conocida como malato deshidrogenasa 2, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen MDH2 . [4]
MDH2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2DFD , 4WLE , 4WLO , 4WLV , 4WLN , 4WLU , 4WLF |
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Identificadores |
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Alias | MDH2 , M-MDH, MDH, MGC: 3559, MOR1, Malato deshidrogenasa 2, EIEE51, DEE51 |
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Identificaciones externas | OMIM : 154100 MGI : 97050 HomoloGene : 55938 GeneCards : MDH2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 7 (humano) [1] |
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| Banda | 7q11.23 | Comienzo | 76.048.051 pb [1] |
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Final | 76.067.508 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el grupo CH-OH de los donantes, NAD o NADP como aceptor • malato deshidrogenasa actividad • proteína autoasociación • actividad catalítica • actividad deshidrogenasa L-malato • actividad oxidorreductasa • malato deshidrogenasa (NADP +) actividad • de unión de ARN
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Componente celular | • membrana • Capa de mielina • mitocondrial matriz • mitocondria • mitocondrial membrana interna • extracelular exosome • núcleo • citoplasma
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Proceso biológico | • gluconeogénesis • malato proceso metabólico • proceso carboxílico metabólico • proteína interna amino acetilación ácido • ciclo del ácido tricarboxílico • oxaloacetato proceso metabólico • proceso metabólico NADH • aeróbica respiración • carbohidratos proceso metabólico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001282403 NM_001282404 NM_005918 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001269332 NP_001269333 NP_005909 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 76,05 - 76,07 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La malato deshidrogenasa cataliza la oxidación reversible del malato a oxaloacetato , utilizando el sistema cofactor NAD / NADH en el ciclo del ácido cítrico. La proteína codificada por este gen está localizada en las mitocondrias y puede desempeñar un papel fundamental en la lanzadera malato-aspartato que opera en la coordinación metabólica entre el citosol y las mitocondrias. [5]
La proteína codificada por MDH2 existe como un dímero, lo que indica la importante conexión entre la estabilidad de la proteína y la actividad enzimática. Cada subunidad contiene dos dominios estructural y funcionalmente distintos. El primero es el dominio de unión a NAD, que existe en la mitad amino-terminal de cada molécula, y contiene una estructura de láminas paralelas, también conocida como motivo de pliegue de Rosman. La estructura de unión de dinucleótidos del núcleo se compone de cuatro hojas beta y una hélice alfa. El otro dominio es un dominio carboxi-terminal que contiene el sitio de unión del sustrato y los aminoácidos necesarios para la catálisis. El sitio activo de estas enzimas se encuentra en una hendidura entre dos dominios. [6] La cristalografía revela la interfaz del dímero, que consiste principalmente en hélices alfa interactivas que forman una interacción compacta. Los sitios activos en estas proteínas diméricas están bien separados entre sí. [7]
Debido a que la malato deshidrogenasa está estrechamente ligada al ciclo del ácido cítrico, la regulación depende en gran medida de los productos de TCA. [8] El citrato también afecta la actividad de MDH de una manera muy compleja. Inhibe la reducción de oxalacetato en todas las condiciones. El citrato también inhibe la oxidación del malato, pero solo a concentraciones bajas de malato o NAD. Cuando las concentraciones de malato y NAD son altas (10 mmol / ly 5 mmol / l, respectivamente), el citrato puede aumentar la actividad de MDH2. [9] Los tres efectores (malato, oxaloacetato y citrato) se unen al mismo sitio alostérico putativo. [10] Estudios recientes de malato deshidrogenasa mitocondrial se centran en la naturaleza de los procesos de inactivación. La estructura oligomérica de MDH2 tiene una variedad de implicaciones biológicas. Algunas investigaciones han sugerido que la estructura dimérica es fundamental para la actividad enzimática. Primero se propuso el mecanismo recíproco ordenado obligatorio en el que cada subunidad se alterna como subunidad activa y auxiliar, pero ambas son necesarias para la actividad. Este mecanismo predice un monómero inactivo y fue corroborado por estudios que mostraron una reducción dramática de la actividad enzimática. [11] Los estudios con MDH2 mitocondrial han demostrado que esta enzima también está regulada alostéricamente como un complejo. Los experimentos de unión indican que la aspartato aminotransferasa mitocondrial puede asociarse con el complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y que la malato deshidrogenasa mitocondrial puede asociarse con este complejo binario para formar un complejo ternario. La formación de este complejo ternario permite que los niveles bajos del complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, en presencia de la aminotransferasa, reviertan la inhibición de la oxidación del malato por el glutamato. Por tanto, el glutamato puede reaccionar con la aminotransferasa en este complejo sin que el glutamato inhiba la producción de oxalacetato por la malato deshidrogenasa en el complejo. La conversión de glutamato en alfa-cetoglutarato también podría facilitarse porque en el complejo de trienzimas, el oxaloacetato podría transferirse directamente de malato deshidrogenasa a la aminotransferasa. Además, la asociación de malato deshidrogenasa con estas otras dos enzimas potencia la actividad malato deshidrogenasa debido a una marcada disminución en la Km del malato. La capacidad potencial de la aminotransferasa para transferir directamente el alfa-cetoglutarato al complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa en este sistema multienzimático más la capacidad de la succinil-CoA, un producto de esta transferencia, para inhibir la citrato sintasa podría desempeñar un papel en la prevención de la alfa-cetoglutarato. y el citrato se acumule en niveles altos. Esto mantendría la actividad catalítica del sistema multienzimático porque el alfa-cetoglutarato y el citrato inhiben alostéricamente la malato deshidrogenasa y disocian esta enzima del sistema multienzimático. [12]
Las mutaciones en el gen MDH2 se han asociado con varios cánceres , incluido el cáncer de útero , el cáncer de próstata , el feocromocitoma y otros paragangliomas . [13] [14] En particular, se ha encontrado que MDH2 se sobreexpresa en células de cáncer de útero resistentes a la doxorrubicina y puede contribuir a la resistencia a los fármacos. Dado que MDH2 juega un papel importante en el transporte de malato-aspartato en la producción de ATP, su sobreexpresión probablemente suministre energía adicional para que la glicoproteína P bombee los fármacos quimioterapéuticos fuera de las células. Asimismo, MDH2 contribuye a la resistencia al docetaxel en las células de cáncer de próstata a través de la vía JNK , y su eliminación reduce los niveles de ATP y aumenta la sensibilidad a los fármacos. Por tanto, MDH2 puede ser una diana terapéutica eficaz para mejorar los tratamientos farmacológicos para el cáncer. [13]