La manosa-6-fosfato isomerasa ( MPI ), alternativamente fosfomanosa-isomerasa ( PMI ) ( EC 5.3.1.8 ) es una enzima que facilita la interconversión de fructosa 6-fosfato (F6P) y manosa-6-fosfato (M6P). La isomerasa manosa-6-fosfato también puede permitir la síntesis de GDP-manosa en organismos eucariotas . La manosa-6-fosfato isomerasa puede convertir M6P en F6P y posteriormente utilizarse en varias vías metabólicas, incluida la glucólisis y la biosíntesis de polisacáridos capsulares. [1] El PMI es monomérico y metalodependiente del zinc como ligando cofactor.[2] El PMI es inhibido por eritrosa 4-fosfato , manitol 1-fosfato y, en menor grado, el anómero alfa de M6P. [3]
Manosa-6 fosfato isomerasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 5.3.1.8 | |||||||
No CAS. | 9023-88-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Mecanismo
MPI debe convertir una aldosa (manosa) en una cetosa (fructosa), además de abrir y cerrar los anillos para estos azúcares. [4] En los seres humanos se ha sugerido un mecanismo que implica una transferencia de hidrógeno entre C1 y C2, mediada por Tyr278, y el movimiento de un protón de O1 y O2 mediado por el ion Zn 2+ asociado . [5] El paso de apertura del anillo puede ser catalizado por His99 y Asp270, y la isomerización es probablemente un mecanismo cis-enediol. [6] [7]
El PMI muestra un alto grado de selectividad por el anómero beta de M6P y el anómero alfa no tiene actividad y, de hecho, puede actuar como inhibidor. [8] La fosfoglucosa isomerasa (PGI) tiene una función muy similar a la PMI (ya que cataliza la interconversión de glucosa 6-fosfato y F6P), sin embargo, la PGI puede anomerizar alfa y beta G6P, y también puede catalizar la conversión de alfa M6P en beta. M6P, mientras que PMI no puede anomerizar M6P. [8] Es probable que el intermedio cis-enediol formado por PMI sea el mismo intermedio formado por PGI. [9]
Estructura
MPI se compone de 440 residuos de aminoácidos, con un sitio activo y un ligando de iones de zinc (Zn 2+ ) . Los aminoácidos GLN 111A, HIS 113A, GLU 138A, HIS 285A y HOH 798A están implicados en la unión del ligando de zinc. [2] La estructura difiere de la fosfoglucosa isomerasa por un residuo de treonina (Thr291) que crea espacio extra en el sitio activo de PMI para acomodar la diferente estereoquímica de M6P. Este mayor espacio creado por la treonina permite la rotación del enlace C2-C3, lo que permite que se forme el intermedio cis -enodiol necesario . Debido a que la manosa y la glucosa son estereoisómeros en C2, que es crucial para el mecanismo de ambas enzimas, el PMI debe permitir espacio adicional en el sitio activo para permitir la rotación de manosa para formar el intermedio cis-enediol, que es el mismo intermedio formado por fosfoglucosa. isomerasa. [10]
Relevancia biológica
PMI tiene varias contribuciones a las vías metabólicas necesarias. Permite que las células transformen M6P en F6P, que luego se puede ingresar en la glucólisis. PMI también permite que las células conviertan F6P en M6P, que es un identificador celular glucolítico común para el transporte celular y la identificación de la membrana celular en organismos procariotas y eucariotas. [4]
Relevancia médica
La PMI puede ser útil en el desarrollo de nuevos tratamientos antimicóticos, ya que la falta de actividad de la PMI en las células de levadura puede conducir a la lisis celular y la enzima puede ser un objetivo para la inhibición. [11] Esto puede deberse al papel del PMI en la formación de las paredes celulares y la biosíntesis de polisacáridos capsulares. Además, la M6P es una molécula de señalización importante, especialmente para el transporte a lisosomas : los trastornos que afectan la actividad de MPI pueden afectar la capacidad celular para producir rápidamente M6P a partir de F6P abundante y, por lo tanto, el tráfico de vesículas a los lisosomas y endosomas puede verse alterado, lo que podría afectar negativamente a la célula. [12]
Ver también
Notas
- ^ Base de datos EBI, IPRO16305 Manosa-6-fosfato isomerasa.
- ^ a b "1pmi" . PDBe .
- ^ Gao H, Yu Y, Leary JA (septiembre de 2005). "Mecanismo y cinética de la metaloenzima fosfomanosa isomerasa: medición de las constantes de disociación y efecto de la unión de zinc mediante espectrometría de masas ESI-FTICR". Química analítica . 77 (17): 5596–603. doi : 10.1021 / ac050549m . PMID 16131071 .
- ^ a b Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2007). Bioquímica (6ª ed.). Nueva York, Nueva York: WH Freeman & Co.
- ^ Xiao J, Guo Z, Guo Y, Chu F, Sun P (noviembre de 2006). "Estudio computacional de isomerasa de fosfomanosa humana: conocimientos de modelado de homología y simulación de dinámica molecular del sustrato unido a enzima". Revista de modelado y gráficos moleculares . 25 (3): 289–95. doi : 10.1016 / j.jmgm.2006.01.001 . PMID 16488169 .
- ^ Sagurthi SR, Gowda G, Savithri HS, Murthy MR (julio de 2009). "Estructuras de isomerasa manosa-6-fosfato de Salmonella typhimurium unida a átomos metálicos y sustrato: implicaciones para el mecanismo catalítico" (PDF) . Acta Crystallographica Sección D . 65 (Pt 7): 724–32. doi : 10.1107 / S0907444909013328 . PMID 19564693 .
- ^ Gracy RW, Noltmann EA (octubre de 1968). "Estudios sobre fosfomanosa isomerasa. 3. Un mecanismo de catálisis y para el papel del zinc en la isomerización enzimática y no enzimática" . La revista de química biológica . 243 (20): 5410–9. PMID 4973622 .
- ^ a b Rose IA, O'Connell EL, Schray KJ (marzo de 1973). "Manosa 6-fosfato: forma anomérica utilizada por la fosfomanosa isomerasa y su 1-epimerización por la fosfoglucosa isomerasa" . La revista de química biológica . 248 (6): 2232–4. PMID 4570473 .
- ^ Wu R, Xie H, Cao Z, Mo Y (junio de 2008). "Estudio combinado de mecánica cuántica / mecánica molecular sobre la isomerización reversible de glucosa y fructosa catalizada por Pyrococcus furiosus fosfoglucosa isomerasa" (PDF) . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (22): 7022–31. doi : 10.1021 / ja710633c . PMID 18470986 .
- ^ Swan MK, Hansen T, Schönheit P, Davies C (noviembre de 2004). "Base estructural para la actividad de la fosfomanosa isomerasa en la fosfoglucosa isomerasa de Pyrobaculum aerophilum: una sutil diferencia entre enzimas relacionadas lejanamente" . Bioquímica . 43 (44): 14088–95. doi : 10.1021 / bi048608y . PMID 15518558 .
- ^ Cleasby A, Wonacott A, Skarzynski T, Hubbard RE, Davies GJ, Proudfoot AE, Bernard AR, Payton MA, Wells TN (mayo de 1996). "La estructura cristalina de rayos X de la fosfomanosa isomerasa de Candida albicans a una resolución de 1,7 angstrom". Biología estructural de la naturaleza . 3 (5): 470–9. doi : 10.1038 / nsb0596-470 . PMID 8612079 .
- ^ Jaeken J, Matthijs G (2001). "Trastornos congénitos de la glicosilación" . Revisión anual de genómica y genética humana . 2 : 129–51. doi : 10.1146 / annurev.genom.2.1.129 . PMID 11701646 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la descripción general de los trastornos congénitos de la glucosilación
- Manosa-6-fosfato + isomerasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- http://www.ebi.ac.uk/interpro/IEntry?ac=IPR016305