El mediador es un complejo multiproteico que funciona como coactivador transcripcional en todos los eucariotas . Fue descubierto en 1990 en el laboratorio de Roger D. Kornberg , ganador del Premio Nobel de Química 2006 . [1] [2] Los complejos mediadores [a] interactúan con los factores de transcripción y la ARN polimerasa II . La función principal de los complejos mediadores es transmitir señales de los factores de transcripción a la polimerasa. [3]
Los complejos mediadores son variables a nivel evolutivo, composicional y conformacional. [3] La primera imagen muestra sólo una "instantánea" de lo que un complejo mediador particular podría estar compuesto, [b] pero ciertamente no representa con precisión la conformación del complejo in vivo . Durante la evolución, el mediador se ha vuelto más complejo. Se cree que la levadura Saccharomyces cerevisiae (un eucariota simple ) tiene hasta 21 subunidades en el mediador central (exclusivo del módulo CDK), mientras que los mamíferos tienen hasta 26.
Las subunidades individuales pueden estar ausentes o ser reemplazadas por otras subunidades en diferentes condiciones. Además, hay muchas regiones intrínsecamente desordenadas en las proteínas mediadoras, que pueden contribuir a la flexibilidad conformacional observada con y sin otras proteínas unidas o complejos de proteínas. En la segunda figura se muestra un modelo más realista de un complejo mediador sin el módulo CDK. [4]
El complejo mediador es necesario para la transcripción exitosa de la ARN polimerasa II. Se ha demostrado que el mediador hace contactos con la polimerasa en el complejo de preiniciación de la transcripción . [3] En la figura de la izquierda se muestra un modelo reciente que muestra la asociación de la polimerasa con el mediador en ausencia de ADN. [4] Además de la ARN polimerasa II, el mediador también debe asociarse con factores de transcripción y ADN. En la figura de la derecha se muestra un modelo de tales interacciones. [5] Tenga en cuenta que las diferentes morfologías del mediador no significan necesariamente que uno de los modelos sea correcto; más bien, esas diferencias pueden reflejar la flexibilidad del mediador cuando interactúa con otras moléculas. [c] Por ejemplo, después de unir el potenciador y el promotor central, el complejo mediador sufre un cambio de composición en el que el módulo quinasa se disocia del complejo para permitir la asociación con la ARN polimerasa II y la activación transcripcional. [6]
El complejo Mediador se encuentra dentro del núcleo celular . Es necesario para la transcripción satisfactoria de casi todos los promotores de genes de clase II en levaduras. [7] Funciona de la misma manera en los mamíferos. El mediador funciona como coactivador y se une al dominio C-terminal de la holoenzima de la ARN polimerasa II , actuando como un puente entre esta enzima y los factores de transcripción . [8]
Estructura
El complejo mediador de levadura es aproximadamente tan masivo como una pequeña subunidad de un ribosoma eucariota . El mediador de levadura está compuesto por 25 subunidades, mientras que los complejos mediadores de mamíferos son ligeramente más grandes. [3] El mediador se puede dividir en 4 partes principales: la cabeza, el medio, la cola y el módulo de quinasa CDK8 asociado transitoriamente. [10]
Las subunidades mediadoras tienen muchas regiones intrínsecamente desordenadas llamadas "splines", que pueden ser importantes para permitir los cambios estructurales del mediador que cambian la función del complejo. [3] [d] La figura muestra cómo los splines de la subunidad Med 14 conectan una gran parte del complejo al mismo tiempo que permiten la flexibilidad. [4] [e]
Se han encontrado o producido complejos mediadores que carecen de una subunidad. Estos mediadores más pequeños aún pueden funcionar normalmente en alguna actividad, pero carecen de otra capacidad. [3] Esto indica una función algo independiente de algunas de las subunidades mientras forma parte del complejo más grande.
Otro ejemplo de variabilidad estructural se ve en los vertebrados, en la que 3 paralogues de subunidades de la ciclina dependiente de quinasa módulo han evolucionado por 3 independientes duplicación de genes eventos seguido de divergencia de secuencia. [3]
Existe un informe de que el mediador forma asociaciones estables con un tipo particular de ARN no codificante , ncRNA-a. [11] [f] También se ha demostrado que estas asociaciones estables regulan la expresión génica in vivo y se evitan mediante mutaciones en MED12 que producen el síndrome FG, una enfermedad humana . [11] Por lo tanto, la estructura de un complejo mediador puede aumentarse mediante el ARN y los factores de transcripción proteicos. [3]
Función
El mediador se descubrió originalmente porque era importante para la función de la ARN polimerasa II, pero tiene muchas más funciones que solo interacciones en el sitio de inicio de la transcripción. [3]
Complejo de iniciación del núcleo ARN polimerasa II-mediador
El mediador es un componente crucial para el inicio de la transcripción. El mediador interactúa con el complejo de preiniciación, compuesto por ARN polimerasa II y factores de transcripción generales TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF y TFIIH para estabilizar e iniciar la transcripción. [12] Los estudios de contactos Mediator-RNA Pol II en levaduras en gemación han enfatizado la importancia de los contactos TFIIB-Mediator en la formación del complejo. Se han demostrado interacciones de Mediator con TFIID en el complejo de iniciación. [10]
Se dilucidó la estructura de un mediador central (cMed) que está asociado con un complejo de preiniciación central. [12]
Síntesis de ARN
El complejo de preiniciación, que contiene mediador, factores de transcripción, un nucleosoma [13] [14] [g] y ARN polimerasa II, es importante para posicionar la polimerasa para el inicio de la transcripción. Antes de que pueda ocurrir la síntesis de ARN, la polimerasa debe disociarse del mediador. Esto parece lograrse mediante la fosforilación de parte de la polimerasa por una quinasa. Es importante destacar que los factores mediadores y de transcripción no se disocian del ADN en el momento en que la polimerasa comienza la transcripción. Más bien, el complejo permanece en el promotor para reclutar otra ARN polimerasa para comenzar otra ronda de transcripción. [3] [h]
Existe alguna evidencia que sugiere que el mediador en una levadura está involucrado en la regulación de las transcripciones de ARN polimerasa III (Pol III) de los ARNt [15]. En apoyo de esa evidencia, un informe independiente mostró una asociación específica del mediador con Pol III en Saccharomyces cerevisiae . [16] Esos autores también informaron asociaciones específicas con la ARN polimerasa I y las proteínas involucradas en el alargamiento de la transcripción y el procesamiento del ARN, lo que respalda otra evidencia de la participación del mediador en el alargamiento y procesamiento. [dieciséis]
Organización de la cromatina
El mediador participa en el "bucle" de la cromatina , que acerca las regiones distantes de un cromosoma a una mayor proximidad física. [3] El ncRNA-a mencionado anteriormente [11] está involucrado en dicho bucle. [i] Los ARN potenciadores (eRNA) pueden funcionar de manera similar. [3]
Además del bucle de eucromatina , el mediador parece estar involucrado en la formación o mantenimiento de heterocromatina en centrómeros y telómeros . [3]
Transducción de señales
La señalización de TGFβ en la membrana celular da como resultado 2 vías intracelulares diferentes . Uno de ellos depende de MED15, [j] mientras que el otro es independiente de MED15. [17] Tanto en células humanas como en Caenorhabditis elegans, MED15 está involucrado en la homeostasis de lípidos a través de la vía que involucra SREBPs [18] En la planta modelo Arabidopsis thaliana, el ortólogo de MED15 es requerido para señalización por la hormona vegetal ácido salicílico, [19] mientras que MED25 es necesario para la activación transcripcional del jasmonato y las respuestas de señalización de sombra. [20] [21] [22] Dos componentes del módulo CDK (MED12 y MED13) están involucrados en la vía de señalización Wnt [3] MED23 está involucrado en la vía RAS / MAPK / ERK [3] Esta revisión abreviada muestra la versatilidad de subunidades mediadoras individuales, y conduce a la idea de que el mediador es un punto final de las vías de señalización. [3]
Enfermedad humana
Se ha revisado la participación del mediador en diversas enfermedades humanas. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] Dado que la inhibición de una interacción de una vía de señalización que causa una enfermedad con una subunidad del mediador puede no inhiben la transcripción general necesaria para el funcionamiento normal, las subunidades mediadoras son candidatos atractivos para fármacos terapéuticos. [3]
Interacciones
Un método que emplea lisis celular muy suave en levadura seguida de co- inmunoprecipitación con un anticuerpo contra una subunidad mediadora (Med 17) ha confirmado casi todas las interacciones previamente reportadas o predichas y ha revelado muchas interacciones específicas previamente insospechadas de varias proteínas con mediador. [dieciséis]
MED 1
Una discusión de todas las subunidades mediadoras está más allá del alcance de este artículo, pero los detalles de una de las subunidades son ilustrativos de los tipos de información que se pueden recopilar para otras subunidades.
regulación por micro ARN
Los micro ARN participan en la regulación de la expresión de muchas proteínas. Med1 está dirigido por miR-1, que es importante en la regulación de genes en cánceres. [34] El supresor de tumores miR-137 también regula MED1. [35]
Desarrollo embrionario del ratón
Los mutantes nulos mueren a una edad gestacional temprana (día embrionario 11,5). [36] [37] Al investigar mutantes hipomórficos (que pueden sobrevivir 2 días más), se encontró que los defectos placentarios eran principalmente letales y que también había defectos en el desarrollo cardíaco y hepático, pero muchos otros órganos eran normales [37]
Células y tejidos de ratón
Se pueden producir mutaciones condicionales en ratones que afectan solo células o tejidos específicos en momentos específicos, de modo que el ratón puede desarrollarse hasta la edad adulta y se puede estudiar el fenotipo adulto . En un caso, se encontró que MED1 participaba en el control de la sincronización de eventos de meiosis en ratones machos. [38] Los mutantes condicionales en los queratinocitos muestran diferencias en la cicatrización de heridas en la piel. [39] Se encontró que un mutante condicional en ratones cambia el epitelio dental en epitelio epidérmico , lo que provoca que el cabello crezca asociado con los incisivos. [40]
Composición de subunidades
El complejo Mediator está compuesto por al menos 31 subunidades en todos los eucariotas estudiados: MED1 , MED4 , MED6 , MED7 , MED8 , MED9 , MED10 , MED11 , MED12 , MED13 , MED13L, MED14 , MED15 , MED16 , MED17 , MED18 , MED19 , MED20 , MED21 , MED22 , MED23 , MED24 , MED25 , MED26 , MED27 , MED28 , MED29 , MED30 , MED31 , CCNC y CDK8 . Hay tres componentes específicos de hongos, denominados Med2 , Med3 y Med5 . [41]
Las subunidades forman al menos tres submódulos estructuralmente distintos. Los módulos de la cabeza y del medio interactúan directamente con la ARN polimerasa II, mientras que el módulo de la cola alargada interactúa con proteínas reguladoras específicas de genes . Mediator que contiene el módulo CDK8 es menos activo que Mediator que carece de este módulo para soportar la activación transcripcional .
- El módulo de cabeza contiene: MED6, MED8, MED11, SRB4 / MED17, SRB5 / MED18, ROX3 / MED19, SRB2 / MED20 y SRB6 / MED22.
- El módulo del medio contiene: MED1, MED4, NUT1 / MED5, MED7, CSE2 / MED9, NUT2 / MED10, SRB7 / MED21 y SOH1 / MED31. CSE2 / MED9 interactúa directamente con MED4.
- El módulo de cola contiene: MED2, PGD1 / MED3, RGR1 / MED14, GAL11 / MED15 y SIN4 / MED16.
- El módulo CDK8 contiene: MED12, MED13, CCNC y CDK8. Las preparaciones individuales del complejo Mediator que carecen de una o más subunidades distintas se han denominado de forma diversa ARC, CRSP, DRIP, PC2, SMCC y TRAP.
En otras especies
A continuación se muestra una comparación entre especies de subunidades del complejo mediador. [41] [42]
Subunidad No. | Gen humano | Gen de C. elegans | D. gen melanogaster | Gen de S. cerevisiae | Sch. gen pombe |
---|---|---|---|---|---|
MED1 | MED1 | Sop3 / mdt-1.1, 1.2 | MED1 | MED1 | med1 |
Med2 [k] | MED2 | ||||
Med3 [k] | PGD1 | ||||
MED4 | MED4 | MED4 | MED4 | med4 | |
Med5 [k] | NUT1 | ||||
MED6 | MED6 | MDT-6 | MED6 | MED6 | med6 |
MED7 | MED7 | MDT-7 / let-49 | MED7 | MED7 | med7 |
MED8 | MED8 | MDT-8 | MED8 | MED8 | med8 |
MED9 | MED9 | MED9 | CSE2 | ||
MED10 | MED10 | MDT-10 | NUT2 | med10 | |
MED11 | MED11 | MDT-11 | MED11 | MED11 | med11 |
MED12 | MED12 | MDT-12 / dpy-22 | MED12 | SRB8 | srb8 |
MED12L | MED12L | ||||
MED13 | MED13 | MDT-13 / let-19 | MED13 | SSN2 | srb9 |
MED14 | MED14 | MDT-14 / rgr-1 | MED14 | RGR1 | med14 |
MED15 | MED15 | mdt-15 | MED15 | GAL11 | YN91_SCHPO [l] |
MED16 | MED16 | MED16 | SIN4 | ||
MED17 | MED17 | MDT-17 | MED17 | SRB4 | med17 |
MED18 | MED18 | MDT-18 | MED18 | SRB5 | med18 |
MED19 | MED19 | MDT-19 | MED19 | ROX3 [41] | med19 |
MED20 | MED20 | MDT-20 | MED20 | SRB2 | med20 |
MED21 | MED21 | MDT-21 | MED21 | SRB7 | med21 |
MED22 | MED22 | MDT-22 | MED22 | SRB6 | med22 |
MED23 | MED23 | MDT-23 / sur-2 | MED23 | ||
MED24 | MED24 | MED24 | |||
MED25 | MED25 | MED25 | |||
MED26 | MED26 | MED26 | |||
MED27 | MED27 | MED27 | med27 | ||
MED28 | MED28 | MED28 | |||
MED29 | MED29 | MDT-19 | MED29 | ||
MED30 | MED30 | MED30 | |||
MED31 | MED31 | MDT-31 | MED31 | SOH1 | med31 |
CCNC | CCNC | cic-1 | CycC | SSN8 | pch1 |
CDK8 | CDK8 | cdk-8 | Cdk8 | SSN3 | srb10 |
Notas
- ^ El mediador también se conoce en la literatura científica como elcomplejo coactivador de laproteína que interactúa con el receptor de vitamina D ( DRIP ) y las proteínas asociadas al receptor de la hormona tiroidea ( TRAP ).
- ^ Sin embargo, tenga en cuenta que más recientemente se ha descubierto que el módulo CDK y MED26 no pueden estar presentes al mismo tiempo en un complejo. [3]
- ^ La curva pronunciada del ADN asociada con la burbuja de transcripción se muestra en el resumen gráfico y en la primera figura de este artículo de investigación.
- ^ Algunos de esos cambios se muestran en un diagrama en la figura 1 del artículo de revisión , que se puede ver en un formato un poco más grande haciendo clic en ese sitio.
- ^ Tenga en cuenta que Med 17 (mostrado en azul) también tiene ese tipo de spline
- ^ Estos no codificante a ARN ctivating no se han mencionado todavía en el artículo ncRNA como de 16 de febrero 2,017
- ^ Este es el nucleosoma +1, que "cubre" el sitio de inicio de la transcripción durante la fase de preiniciación.
- ^ Esto se muestra en un diagrama en la figura 2 del artículo de revisión , que se puede ver en una forma un poco más grande haciendo clic en ese sitio.
- ^ Esto se muestra en un diagrama en la figura 3 del artículo de revisión , que se puede ver en forma un poco más grande haciendo clic en ese sitio. Esa figura también muestra Pol II desconectado del mediador, etc. , que permanece en el ADN.
- ^ También conocido como ARC105 en Xenopus laevis , la especie modelo en la que se realizó el trabajo.
- ^ a b c Específico para hongos
- ^ Nombre de proteína en Sch. Pombe
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