El daño del metabolito puede ocurrir por promiscuidad enzimática o reacciones químicas espontáneas. Muchos metabolitos son químicamente reactivos e inestables y pueden reaccionar con otros componentes celulares o sufrir modificaciones no deseadas. Los metabolitos dañados enzimática o químicamente son siempre inútiles y a menudo tóxicos. Para prevenir la toxicidad que puede ocurrir por la acumulación de metabolitos dañados, los organismos tienen sistemas de control de daños que:
- Reconvertir los metabolitos dañados a su forma original sin daños (reparación de daños)
- Convertir un metabolito potencialmente dañino en uno benigno (prevención de daños)
- Evite que se produzcan daños limitando la acumulación de metabolitos reactivos pero no dañados que pueden conducir a productos dañinos (desbordamiento dirigido)
Los sistemas de control de daños pueden involucrar una o más enzimas específicas . [1] [2]
Tipos de daño
De manera similar al ADN y las proteínas , los metabolitos son propensos a sufrir daños, que pueden ocurrir químicamente o por promiscuidad enzimática. Se sabe mucho menos sobre el daño de los metabolitos que sobre el daño del ADN y las proteínas, en parte debido a la gran variedad y cantidad de metabolitos propensos al daño.
Daño químico
Muchos metabolitos son químicamente reactivos e inestables y, por tanto, propensos a sufrir daños químicos. En general, cualquier reacción que se produzca in vitro en condiciones fisiológicas también puede producirse in vivo . [3] [4] Algunos metabolitos son tan reactivos que su vida media en una célula se mide en minutos. [2] Por ejemplo, el intermedio glucolítico ácido 1,3-bisfosfoglicérico tiene una vida media de 27 minutos in vivo . [5] Los tipos típicos de reacciones de daño químico que pueden ocurrir a los metabolitos son racemización , reordenamiento , eliminación , fotodisociación , adición y condensación .
Daño enzimático
Aunque las enzimas son generalmente específicas hacia su sustrato, las actividades secundarias enzimáticas ( promiscuidad enzimática ) pueden conducir a productos tóxicos o inútiles. Estas reacciones secundarias ocurren a velocidades mucho más bajas que sus reacciones fisiológicas normales, pero la acumulación de metabolitos dañados puede ser significativa con el tiempo. Por ejemplo, la malato deshidrogenasa mitocondrial reduce el alfa-cetoglutarato a L-2-hidroxiglutarato 10 7 veces menos eficientemente que su sustrato regular oxalacetato , pero el L-2-hidroxiglutarato todavía puede acumularse a varios gramos por día en un adulto humano. [6]
Control de daños
Los sistemas de control de daños por metabolitos se dividen en tres categorías diferentes:
Reparación de daños
La reparación de daños es la conversión de un metabolito dañado a su estado original a través de una o más reacciones enzimáticas; el concepto es similar a la reparación del ADN y la reparación de proteínas. Por ejemplo, la actividad promiscua de la malato deshidrogenasa provoca la reducción del alfa-cetoglutarato a L-2-hidroxiglutarato. Este compuesto es un metabolito sin salida y no es un sustrato para ninguna otra enzima en el metabolismo central, y su acumulación en humanos causa aciduria L-2-hidroxiglutárica . La enzima reparadora L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa oxida el L-2-hidroxiglutarato de nuevo a alfa-cetoglutarato , reparando así este metabolito. En los seres humanos, la L-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa utiliza FAD como cofactor, mientras que la enzima E. coli reduce el oxígeno molecular. [7]
Prevención de daños
La preferencia evita que se produzcan daños. Esto se hace convirtiendo los metabolitos reactivos en otros menos dañinos o acelerando una reacción química insuficientemente rápida. El metabolito reactivo puede ser un producto secundario o un intermedio normal, pero muy reactivo .
Por ejemplo, una actividad secundaria de Rubisco produce pequeñas cantidades de xilulosa-1,5-bisfosfato, que puede inhibir la actividad de Rubisco. La enzima CbbY desfosforila la xilulosa-1,5-bisfosfato al metabolito natural xilulosa-5-fosfato, evitando así la inhibición de Rubisco. [8]
Desbordamiento dirigido
El desbordamiento dirigido es un caso especial de prevención de daños, en el que el exceso de un metabolito normal pero reactivo podría dar lugar a productos tóxicos. La prevención de este exceso es, por tanto, una prevención de posibles daños.
Los dos primeros intermedios en la biosíntesis de riboflavina son altamente reactivos y pueden descomponerse espontáneamente en 5-fosforribosilamina y productos de reacción de Maillard , que son altamente reactivos y dañinos. La enzima COG3236 hidroliza estos dos primeros intermedios en dos productos menos dañinos, evitando así el daño que de otro modo causarían. [9]
Enfermedad
En los seres humanos, la aciduria L-2-hidroxiglutárica fue la primera enfermedad relacionada con la falta de una enzima reparadora de metabolitos. [7] Las mutaciones en el gen L2HGDH provocan la acumulación de L-2-hidroxiglutarato, que es un análogo estructural del glutamato y el alfa-cetoglutarato y presumiblemente inhibe otras enzimas o transportadores. [7]
Biologia de sistemas
El modelado de redes metabólicas tiene como objetivo reproducir el metabolismo celular in silico . El daño y la reparación de los metabolitos crean costos de energía celular y, en consecuencia, deben incorporarse en modelos metabólicos a escala genómica para que estos modelos puedan guiar de manera más efectiva el diseño de ingeniería metabólica . [1]
Además, los genes que codifican sistemas de control de daños por metabolitos no reconocidos hasta ahora pueden constituir una fracción significativa de los muchos genes conservados de función desconocida que se encuentran en los genomas de todos los organismos. [1] [2]
Biología sintética / ingeniería metabólica
Cuando una vía extraterrestre se instala en un organismo huésped ('chasis'), e incluso cuando una vía nativa se regula al alza masivamente, los intermedios reactivos pueden acumularse a niveles que impactan negativamente en la viabilidad, el crecimiento y el flujo a través de la vía debido a un control de daños coincidente el sistema está ausente o se ha visto abrumado. [10] Por tanto, pueden ser necesarios sistemas de control de daños de ingeniería para respaldar proyectos de biología sintética e ingeniería metabólica. [11]
Ver también
- Metabolómica
- Biologia de sistemas
- Análisis de flujo metabólico
- Ingeniería metabólica
- Biología sintética
Referencias
- ^ a b c Linster, CL; Van Schaftingen, E; Hanson, AD (2013). "Daño del metabolito y su reparación o prevención". Nat. Chem. Biol . 9 (2): 72–80. doi : 10.1038 / nchembio.1141 . PMID 23334546 .
- ^ a b c Hanson, AD; Henry, CS; Fiehn, O; de Crécy-Lagard, V (2015). "Control de daños por metabolitos y daños por metabolitos en plantas". Annu. Rev. Plant Biol . 67 : 131–52. doi : 10.1146 / annurev-arplant-043015-111648 . PMID 26667673 .
- ^ Golubev, AG (1996). "El otro lado del metabolismo: una revisión". Bioquímica . 61 (11): 2018-2039. PMID 9004862 .
- ^ Keller, MA; Piedrafita, G; Ralser, M (2015). "El papel generalizado de las reacciones no enzimáticas en el metabolismo celular" . Curr. Opin. Biotechnol . 34 : 153-161. doi : 10.1016 / j.copbio.2014.12.020 . PMC 4728180 . PMID 25617827 .
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- ^ a b c Van Schaftingen, E .; Rzem, R .; Veiga-da-Cunha, M. (1 de abril de 2009). "Aciduria L: -2-hidroxiglutárico, un trastorno de la reparación de metabolitos". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 32 (2): 135-142. doi : 10.1007 / s10545-008-1042-3 . ISSN 1573-2665 . PMID 19020988 . S2CID 27702186 .
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enlaces externos
- MINA base de datos de daño enzimático
- Artículo de blog sobre mecanismos de reparación y daño de metabolitos