Metilnaltrexona
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Metilnaltrexona
Metilnaltrexona.svg
Datos clinicos
Nombres comercialesRelistor
Otros nombresMNTX, naltrexona-metilbromuro
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa608052
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónOral, intravenosa, subcutánea
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Enlace proteico11-15,3%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación8 horas
ExcreciónOrina (50%), heces (50%)
Identificadores
  • (5α) -17- (ciclopropilmetil) -3,14-dihidroxi-17-metil-4,5-epoximorfinanio-17-io-6-ona
Número CAS
  • 916055-93-1 ☒norte
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.122.861 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 21 H 26 N O 4
Masa molar356,442  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C6 [C @@ H] 3Oc1c2c (ccc1O) C [C @@ H] 4 [C @@] (O) ([C @@] 23CC [N +] 4 (C) CC5CC5) CC6
  • EnChI = 1S / C21H25NO4 / c1-22 (11-12-2-3-12) 9-8-20-17-13-4-5-14 (23) 18 (17) 26-19 (20) 15 ( 24) 6-7-21 (20,25) 16 (22) 10-13 / h4-5,12,16,19,25H, 2-3,6-11H2,1H3 / p + 1 / t16-, 19 +, 20 +, 21-, 22? / M1 / ​​s1 chequeY
  • Clave: JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O chequeY
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La metilnaltrexona ( MNTX , marca Relistor ), utilizada en forma de bromuro de metilnaltrexona ( INN , USAN , BAN ), es un medicamento que actúa como un antagonista del receptor μ-opioide de acción periférica que actúa para revertir algunos de los efectos secundarios de los medicamentos opioides como como estreñimiento sin afectar significativamente el alivio del dolor o precipitar la abstinencia . Debido a que MNTX es un catión de amonio cuaternario , no puede cruzar la barrera hematoencefálica., por lo que tiene efectos antagonistas en todo el cuerpo, contrarrestando efectos como picazón y estreñimiento, pero sin afectar los efectos opioides en el cerebro como el alivio del dolor. [2] Sin embargo, dado que una fracción significativa (hasta 60%) de la analgesia opioide puede ser mediada por receptores opioides en las neuronas sensoriales periféricas, particularmente en condiciones inflamatorias como artritis, dolor traumático o quirúrgico, [3] MNTX puede aumentar el dolor en tales circunstancias.

Usos médicos

La metilnaltrexona está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (OIC). Por lo general, solo debe usarse cuando los laxantes comunes han fallado.

Mecanismo de acción

La metilnaltrexona se une a los mismos receptores que los analgésicos opioides como la morfina y la oxicodona, pero actúa como antagonista , bloqueando los efectos de esos analgésicos principalmente en los receptores opioides periféricos , específicamente los efectos estreñidores en el tracto gastrointestinal. Además, como la metilnaltrexona no puede atravesar la barrera hematoencefálica, no revierte las propiedades analgésicas de los agonistas opioides ni causa síntomas de abstinencia, pero dado que una pequeña parte de la analgesia proviene de los receptores opioides periféricos, puede aumentar el dolor por enfermedades inflamatorias. como la artritis. La metilnaltrexona no puede ingresar al cerebro principalmente porque lleva una carga positiva en su átomo de nitrógeno. Esta es la característica principal que hace que la metilnaltrexona se comporte de manera diferente a la naltrexona . [4]

Historia

En 1978, un amigo y colega moribundo presentó al difunto farmacólogo de la Universidad de Chicago Leon Goldberg un desafío clínico. [5] Luchando con el dolor del cáncer de próstata que había hecho metástasis en sus huesos, el hombre ahora estaba disminuyendo la morfina que necesitaba para la analgesia debido al estreñimiento. La investigación sobre los opioides que se enfocarían solo en los subtipos de receptores asociados con el alivio del dolor y no con los efectos secundarios había tenido poco éxito fuera de los modelos in vitro. Considerando fármacos como la loperamida , que actúan sobre los receptores de opioides en el intestino sin actuar sobre el sistema nervioso central, Goldberg propuso un antagonista del receptor de opioides dirigido. [6]

Las compañías farmacéuticas habían sintetizado miles de moléculas similares a los opioides que buscaban el mejor analgésico, y muchas de las que no tenían propiedades analgésicas habían sido archivadas. El cribado de estos compuestos condujo al examen de supuestos antagonistas que, cuando se modificaron, tenían propiedades que sugerían que tal vez no cruzaran fácilmente la barrera hematoencefálica en función de su tamaño y carga. Uno de estos compuestos, N-metil-naltrexona (MNTX), estaba entre un grupo de compuestos sintetizados por Boehringer Ingelheim. [7] El compuesto parecía prometedor y pasó la evaluación inicial en la que a los roedores se les administraron opioides junto con harinas de carbón para rastrear el tránsito gastrointestinal y se les realizó una prueba de analgesia. [8]En un artículo de 1982 de Russell et al., Se informó por primera vez que los efectos GI de los opioides podrían prevenirse sin afectar la analgesia mediada centralmente en este modelo. [9] Los estudios preclínicos posteriores también demostraron esta separación de los efectos opioides central y periféricamente mediados para otros músculos lisos del tracto GI y el reflejo de la tos. [10] [11] También se desarrolló interés en la posibilidad de que el MNTX actúe en la zona de activación de los quimiorreceptores y bloquee el efecto emético de los opioides. Este bloqueo de la emesis inducida por opioides se demostró en un modelo canino. [12] [13] Goldberg murió antes de que pudiera ver el núcleo de esta idea entrar en la práctica clínica.

La investigación sobre la metilnaltrexona continuó en el Departamento de Anestesiología y Cuidados Críticos de la Universidad de Chicago durante la década de 1990. Sin embargo, investigaciones más recientes descubrieron receptores opioides en neuronas sensoriales periféricas. [14] Dado que el dolor inflamatorio se atenúa por los péptidos opioides endógenos que activan tales receptores opioides periféricos, [15] MNTX puede aumentar el dolor en tales circunstancias.

En diciembre de 2005, Wyeth y Progenics celebraron un acuerdo mundial exclusivo para el desarrollo conjunto y la comercialización de metilnaltrexona para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides, incluido el estreñimiento y el íleo postoperatorio (POI), una disfunción prolongada del tracto gastrointestinal. después de la cirugía. Según los términos del acuerdo, las empresas están colaborando en el desarrollo mundial. Wyeth recibió los derechos mundiales para comercializar metilnaltrexona y Progenics retuvo una opción para promocionar conjuntamente el producto en los Estados Unidos. Wyeth pagará regalías a Progenics sobre las ventas mundiales y las tarifas de copromoción dentro de los Estados Unidos.

La metilnaltrexona se está desarrollando en forma subcutánea y oral para tratar el estreñimiento inducido por opioides (OIC).

No se ha estudiado el uso de metilnaltrexona (Relistor) durante más de 4 meses. [dieciséis]

sociedad y Cultura

Aprobación

El 1 de abril de 2008, Progenics y Wyeth anunciaron que Health Canada aprobó la metilnaltrexona para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides. [17] Posteriormente fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos el 24 de abril de 2008. [18] [19]

Formularios

A partir de 2010, la metilnaltrexona se suministra en forma de inyección en bandejas que contienen siete viales monodosis que contienen 0,6 ml de solución. Cada bandeja también contiene siete agujas de calibre 27 de 12 mm (0,47 pulg.) 1 ml con puntas retráctiles y toallitas con alcohol para uso doméstico. Un solo vial puede tratar a alguien que pese hasta 115 kilogramos (254 libras). [4] Para uso hospitalario, los viales están disponibles por separado.

Ver también

  • Loperamida - un receptor μ-opioide agonista que no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades significativas, y trata la diarrea (en contraste con Metilnaltrexona, un receptor mu-opioide antagonista que no cruza la BHE, evitando los efectos de abstinencia de opiáceos en pacientes, mientras tratar el estreñimiento)
  • Naloxegol (nombres comerciales Movantik y Moventig): otro antagonista opioide selectivo periférico utilizado para tratar el estreñimiento inducido por opioides
  • (+) - Naloxona - un fármaco no opioide que también reduce algunos efectos secundarios de los opioides sin afectar significativamente la analgesia cuando se usa en pequeñas dosis orales
  • 6β-Naltrexol (6α-hydroxynaltrexone): otro derivado de la naltrexona que también es un antagonista opioide selectivo periféricamente

Referencias

  1. ^ a b "Uso de metilnaltrexona (Relistor) durante el embarazo" . Drugs.com . 9 de julio de 2020 . Consultado el 21 de septiembre de 2020 .
  2. ^ Servicio nacional de prescripción (1 de marzo de 2010). "Inyecciones de metilnaltrexona (Relistor) para el estreñimiento inducido por opioides en cuidados paliativos" . Archivado desde el original el 1 de junio de 2010 . Consultado el 12 de marzo de 2010 .
  3. ^ Stein C, Lang LJ (2009) Mecanismos periféricos de analgesia opioide. Curr Opin Pharmacol 9 (1): 3-8. doi : 10.1016 / j.coph.2008.12.009 .
  4. ^ a b "Información de prescripción completa de Relistor" . Consultado el 9 de mayo de 2009 .[ enlace muerto permanente ]
  5. ^ "Medicamento desarrollado en la Universidad de Chicago gana la aprobación de la FDA" . Noticias de la Universidad de Chicago . Consultado el 15 de agosto de 2019 .
  6. ^ Moss J (enero de 2019). "Identificación y tratamiento de los efectos secundarios de los opioides: el desarrollo de metilnaltrexona" . Anestesiología . 130 (1): 142-148. doi : 10.1097 / ALN.0000000000002428 . PMID 30277930 . S2CID 52908307 .  
  7. ^ Patente estadounidense 3101339 , Karl Zeile y Kurt Freter & Freter, Kurt, "Sales cuaternarias de normorfina y sus derivados acilados", expedida el 20 de agosto de 1963, asignada a CH Boehringer Sohn. Acerca de Karl Zeile: nacido en 1905. Untersuchungen über häminhaltige Fermente , tratado de habilitación, Technische Hochschule , Munich 1933; En 1933 también SS- Miembro; 1937 NSDAP - Miembro; ao. (es decir, extraordinario) profesor en Göttingen; 1938 Delegado de NS-Dozentenbund ; 1942 Prof. Química orgánica y bioquímica en Reichsuniversität Straßburg e investigación militar; después de la Segunda Guerra Mundial diputado de Ciencia-Dptm en Chemische Fabrik CHBoehringer Ingelheim 
  8. ^ Patente estadounidense 4176186 , Leon Goldberg, Herbert Merz y Klaus Stockhaus; Merz, Herbert & Stockhaus, Klaus, "Derivados cuaternarios de la noroximorfona que alivian la inmovilidad intestinal", emitida el 27 de noviembre de 1979, asignada a Boehringer Ingelheim 
  9. ^ Russell J, Bass P, Goldberg LI, Schuster CR, Merz H (marzo de 1982). "Antagonismo del intestino, pero no efectos centrales de la morfina con antagonistas narcóticos cuaternarios". Revista europea de farmacología . 78 (3): 255–61. doi : 10.1016 / 0014-2999 (82) 90026-7 . PMID 7200037 . 
  10. ^ Yuan CS, Foss JF, Moss J (marzo de 1995). "Efectos de la metilnaltrexona sobre la inhibición de la contracción inducida por morfina en íleon aislado de cobaya e intestino humano". Revista europea de farmacología . 276 (1–2): 107–11. doi : 10.1016 / 0014-2999 (95) 00018-G . PMID 7781680 . 
  11. ^ Foss JF, Orelind E, Goldberg LI (1996). "Efectos de la metilnaltrexona sobre la supresión de la tos inducida por morfina en cobayas". Ciencias de la vida . 59 (15): PL235-8. doi : 10.1016 / 0024-3205 (96) 00451-1 . PMID 8845013 . 
  12. ^ Foss JF, Bass AS, Goldberg LI (agosto de 1993). "Antagonismo relacionado con la dosis del efecto emético de la morfina por metilnaltrexona en perros". Revista de farmacología clínica . 33 (8): 747–51. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1993.tb05618.x . PMID 8408737 . S2CID 217261 .  
  13. ^ Patente estadounidense 4719215 , Leon I. Goldberg, "Derivados cuaternarios de la noroximorfona que alivian las náuseas y la emesis", emitida el 12 de enero de 1988, asignada a la Universidad de Chicago 
  14. ^ Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Atacar el dolor en su origen: nuevas perspectivas sobre los opioides. Nature Med; 9 (8): 1003-1008. doi : 10,1038 / nm908 .
  15. ^ Busch-Dienstfertig M, Stein C (2010) Receptores de opioides y leucocitos productores de péptidos opioides en aspectos terapéuticos y básicos del dolor inflamatorio. Brain Behav. Immun. 24 (5): 683-694. doi : 10.1016 / j.bbi.2009.10.013 .
  16. ^ "Dosis y administración de Relistor" . Wyeth. Archivado desde el original el 4 de agosto de 2010 . Consultado el 12 de agosto de 2010 .
  17. ^ "Comunicado de prensa de Wyeth - Wyeth y Progenics anuncian que Relistor recibe la aprobación de marketing canadiense" . Archivado desde el original el 11 de abril de 2008 . Consultado el 1 de abril de 2008 .
  18. ^ "Comunicado de prensa de Wyeth - Progenics y Wyeth anuncian que la FDA ha aprobado Relistor" . Archivado desde el original el 2 de mayo de 2008 . Consultado el 27 de abril de 2008 .
  19. ^ "La FDA aprueba Relistor para el estreñimiento inducido por opioides" . Consultado el 9 de mayo de 2009 .

Otras lecturas

  • Holzer P (febrero de 2007). "Tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 16 (2): 181–94. doi : 10.1517 / 13543784.16.2.181 . PMID  17243938 . S2CID  9838569 .
  • Yuan CS, Foss JF (septiembre de 2000). "Metilnaltrexona oral para el estreñimiento inducido por opioides". JAMA . 284 (11): 1383–4. doi : 10.1001 / jama.284.11.1383 . PMID  10989399 .
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