Los antagonistas de los receptores μ-opioides de acción periférica (PAMORA) son una clase de compuestos químicos que se utilizan para revertir los efectos adversos causados por los opioides que interactúan con receptores fuera del sistema nervioso central (SNC), principalmente aquellos ubicados en el tracto gastrointestinal . Los PAMORA están diseñados para inhibir específicamente ciertos receptores opioides en el tracto gastrointestinal y con capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica . Por lo tanto, PAMORA no afecta los efectos analgésicos de los opioides dentro del sistema nervioso central. [1]
Descubrimiento y desarrollo
Se sabe que los medicamentos opioides causan estreñimiento inducido por opioides (OIC) al inhibir el vaciamiento gástrico y disminuir las ondas peristálticas, lo que lleva a una absorción retardada de los medicamentos y una mayor absorción de agua de las heces . Eso puede resultar en heces duras y secas y estreñimiento para algunos pacientes. [2]
La OIC es uno de los efectos adversos más comunes causados por los opioides, por lo que el descubrimiento de PAMORA puede prevenir los efectos que a menudo comprometen el manejo del dolor . [3]
El bromuro de metilnaltrexona fue el primer medicamento de la clase de medicamentos aprobado por la FDA . [4] Fue descubierto en 1979 por Leon Goldberg, farmacólogo de la Universidad de Chicago . Después de haber presenciado el sufrimiento de un amigo moribundo con OIC, Goldberg probó varios derivados de la naltrexona , un fármaco conocido por bloquear los efectos de los opioides. Su objetivo era encontrar un fármaco que no pudiera atravesar la barrera hematoencefálica sin afectar los efectos analgésicos de los opioides. Después de la muerte de Goldberg, sus colegas de la universidad continuaron desarrollando el compuesto. Fue aprobado por la FDA en abril de 2008, originalmente para la OIC en pacientes adultos con enfermedad avanzada y luego en pacientes adultos con dolor crónico no canceroso. [5]
A finales de la década de 1970, Dennis M. Zimmerman y sus compañeros de trabajo de Lilly Research Laboratories , Indiana, investigaron los conceptos estructurales de los antagonistas narcóticos definidos en una serie de 4-fenilpiperidina. [6] Se informó de N -metil- trans -3,4-dimetil-4-fenilpiperidina a ser receptor opioide puro antagonista con un nuevo farmacóforo . Para aumentar la potencia que unidos un grupo fenólico al anillo aromático , N -metil- trans -4- -3,4-dimetil (3-hidroxifenil) piperidina. Esa estructura se utilizó para diseñar y desarrollar otros antagonistas de los receptores de opioides como el alvimopan . [5] Alvimopan fue aprobado más tarde en 2008 para uso hospitalario para aumentar la función gastrointestinal luego de una resección parcial del intestino grueso o delgado con anastomosis primaria . El naloxegol se aprobó en septiembre de 2014 y la naldemedina en marzo de 2017, ambos para el tratamiento del OIC en pacientes adultos con cáncer crónico. [7] [8] [9] [10]
Mecanismo de acción
PAMORAs actuar inhibiendo la unión de opioides agonista al receptor μ-opioide (MOR). El objetivo del tratamiento con PAMORA es restaurar la función del sistema nervioso entérico (ENS). El MOR se encuentra en varios lugares del cuerpo y PAMORAs es un antagonista competitivo para unirse al receptor. Los MOR en el tracto gastrointestinal son los principales receptores que los PAMORA están destinados a bloquear y prevenir la unión de los agonistas opioides. [11] Los PAMORA se utilizan en el tratamiento de la disfunción intestinal inducida por opioides (OIBD), un efecto adverso potencial causado por el uso crónico de opioides. Los PAMORA actúan sobre los tres mecanismos fisiopatológicos de este efecto adverso. Actúan sobre la motilidad intestinal , la secreción intestinal y la función del esfínter . [12]
El efecto de PAMORA sobre la motilidad intestinal es que puede aumentar el tono de reposo en la capa muscular circular. El antagonista potencia el efecto sobre la inhibición tónica del tono muscular . Esto normalizará el tono en la capa de músculo circular y, por lo tanto, evitará las contracciones rítmicas inducidas por opioides. Cuando se combinan estos dos factores, se reduce el tiempo de tránsito . Implícitamente, estos efectos disminuirán la absorción pasiva de líquidos, lo que ayuda a disminuir los síntomas de OIBD como estreñimiento, espasmos intestinales y calambres abdominales . [13]
El efecto de PAMORA sobre la secreción intestinal ayudará a revertir la disminución de la formación de AMPc que inducen los agonistas opioides. [14] Además, el antagonista establecerá una secreción normal de cloruro . Los agonistas de opioides también pueden reducir la secreción de péptidos aumentando el sistema nervioso simpático a través de los receptores μ en el ENS, lo que puede conducir a heces más secas y duras. Los PAMORA actúan en su contra para que las heces se vuelvan más suaves y menos secas. [13]
El efecto de PAMORA sobre la función del esfínter es, en teoría, regular la coordinación del movimiento. El antagonista puede prevenir la disfunción del esfínter de Oddi causada por los opioides. [15] Los antagonistas también pueden reducir la disfunción del esfínter anal inducida por opioides. La disfunción está ligada a esfuerzos , hemorroides y vaciamiento incompleto. [dieciséis]
Relación estructura-actividad
Aunque los fármacos dirigidos al receptor μ-opioide (MOR) se han utilizado durante mucho tiempo, no se sabe mucho sobre la relación estructura-actividad y las interacciones ligando- receptor sobre la base de efectos biológicos bien definidos sobre la activación o inhibición del receptor. Además, la distinción en los patrones de interacción receptor-ligando de agonistas y antagonistas no se conoce con certeza. Una teoría establece que la actividad biológica de los morfinanos podría estar determinada por el tamaño de los N-sustituyentes. Por ejemplo, los antagonistas generalmente tienen sustituyentes más grandes, como alil o ciclopropil metilo en el nitrógeno de morfinano, mientras que los agonistas generalmente contienen un grupo metilo . Por otro lado, la actividad agonista también se muestra en ligandos con grupos más grandes en el nitrógeno morfinano y, por lo tanto, se desafía esta hipótesis. [17]
Estructura
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El bromuro de metilnaltrexona, el naloxegol y la naldemedina tienen estructuras similares, que no se alejan mucho de la estructura química de la morfina y otros agonistas de MOR. Todos contienen una estructura pentacíclica rígida que incluye un anillo de benceno (A), un anillo de tetrahidrofurano (B), dos anillos de ciclohexano (C y D) y un anillo de piperidina (E). [18] Los grupos funcionales más importantes para la acción biológica de los opioides son el grupo hidroxilo en el fenol , el grupo N-metilo, el puente éter entre C4 y C5, el doble enlace entre el número de carbonos C7 y C8 y los grupos hidroxilo en C3 y C6. El anillo fenólico y su grupo 3-hidroxilo es vital para los efectos analgésicos, ya que la eliminación del grupo OH reduce la actividad analgésica 10 veces. Existe otro principio para el grupo hidroxilo en C6, ya que la eliminación mejora su actividad. El aumento de la actividad se debe principalmente al aumento de la lipofilia y al aumento de la capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. La naldemedina tiene el grupo hidroxilo, mientras que el bromuro de metilnaltrexona tiene un grupo cetona y el naloxegol tiene un éster . El doble enlace entre C7 y C8 no es necesario para el efecto analgésico y la reducción del doble enlace aumentará la actividad. Ninguno de los antagonistas tiene un doble enlace en su estructura. Se cree que el sustituyente N en el esqueleto determina el comportamiento farmacológico y su interacción con MOR. También se cree que juega un papel clave en la distinción de antagonistas de agonistas. Se cree que un grupo alilo, un grupo metilciclopropilo o un metilciclobutilo como grupos N-sustituyentes lideran la actividad antagonista. [19] [20] [21]
Sitio de unión
Los agonistas y antagonistas forman ciertos enlaces químicos con los aminoácidos que construyen el MOR. Se prevé que la mayoría de los antagonistas, así como los agonistas, formen una interacción cargada con Asp147 y un enlace de hidrógeno con Tyr148. Sin embargo, la mayoría de los antagonistas también forman interacciones polares adicionales con otros residuos de aminoácidos como Lys233, Gln124, Gln229, Asn150, Trp318 y Tyr128. Solo una pequeña minoría de agonistas forman las mismas interacciones polares adicionales. Se sabe que tanto los agonistas como los antagonistas forman enlaces de hidrógeno con His297. [22]
Se puede concluir que las interacciones con los residuos de aminoácidos Asp147 y Tyr148 son esenciales para que el ligando se una al receptor y las moléculas que forman interacciones polares adicionales con otros residuos son más a menudo antagonistas que agonistas. [17]
El grupo N-sustituyente puede formar enlaces hidrófobos con Tyr326 y Trp293 y los anillos aromático y ciclohexano pueden formar enlaces similares a Met151. La parte posterior del ligando también puede formar un enlace hidrofóbico, pero con Val300 e Ile296. [22]
Bromuro de metilnaltrexona
El bromuro de metilnaltrexona es la forma de sal de bromuro de metilnaltrexona, un derivado de metilo cuaternario de noroximorfona . El grupo metilo y la formación de sal cuaternaria aumentan la polaridad y reducen la solubilidad en lípidos, lo que restringe la penetración de la barrera hematoencefálica. La metilnaltrexona tiene una afinidad ocho veces mayor por MOR que por el receptor de opioides κ (KOR) y el receptor de opioides δ (DOR). [23] La naltrexona forma interacción con Asp147 y Tyr148 junto con un enlace de hidrógeno con Lys233. [24]
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Alvimopan
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Zimmerman y sus colaboradores desarrollaron antagonistas opioides de trans-3,4-dimetil-4- (3-hidroxilfenil) piperidina periféricamente selectivos para el tratamiento del trastorno de la motilidad gastrointestinal . A partir de eso, derivaron el andamio de 4- (3-hidroxifenil) -3,4-dimetilpiperidina con grupos funcionales que abarcan varios tamaños, carga y polaridad para alcanzar el antagonismo de los receptores opioides periféricos mientras disminuyen la exposición al fármaco del SNC. Se examinaron el μ-Ki in vitro , la AD50 y la DE50 in vivo y el índice (relación) periférico para detectar varios análogos selectivos y, a partir de eso, descubrieron que el trans-3,4-dimetil-4- (3-hidroxifenil) piperidina, Alvimopan, dio los mejores resultados. [5] La gran estructura zwiteriónica y la alta polaridad evitan que Alvimopan cruce la barrera hematoencefálica, la potencia de unión de los MOR periféricos es por lo tanto 200 veces mayor que la de los MOR centrales. [25]
Naloxegol
Naloxegol es un polietilenglicol modificada con derivado de α- naloxol . El naloxegol tiene una forma similar a la naloxona como compuesto heteropentacíclico y ambos tienen un grupo alilo unido a la amina del anillo de piperidina . Sin embargo, el naloxegol tiene un oligómero n = 7 terminado en monometoxi de PEG conectado al grupo 6-alfa-hidroxilo del ɑ-naloxol mediante un enlace éter . El resto de PEG aumenta el peso molecular y, por lo tanto, restringe la captación de naloxegol en el SNC . [26] Además, el naloxegol pegilado se convierte en un sustrato para el transportador de salida de glicoproteína P que transporta el compuesto fuera del SNC. [27]
Naldemedina
La naldemedina tiene una estructura química similar a la naltrexona pero con una cadena lateral adicional que aumenta el peso molecular y la superficie polar de la sustancia. Al igual que el naloxegol, la naldemedina es un sustrato del transportador de salida de la glucoproteína P. Estas propiedades dan como resultado una menor penetración en el SNC y disminuyen la posible inferencia con los efectos de los agonistas opioides. [28] La naldemedina es un antagonista dual de MOR y DOR. Se sabe que la activación del DOR causa náuseas y / o vómitos, por lo que un antagonista dual puede disminuir tanto la OIC como las náuseas / vómitos. [29]
Farmacocinética
El peso molecular , la biodisponibilidad , la unión a proteínas , la vida media de eliminación , el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima y la afinidad de unión están presentes en la siguiente tabla. [26] [23]
Nombre químico | Estructura química | Peso molecular (g / mol) | Biodisponibilidad (%) | Unión a proteínas plasmáticas (%) | t 1/2 (h) | t max | Ki μ (nM) | Ki κ (nM) | Ki δ (nM) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Bromuro de metilnaltrexona | ![]() | 436,3 | Bajo | 11-15 | 8 | 30 minutos | 5.50 | 32,1 | 3453,8 |
Alvimopan |
| 424,53 | 6 | 80-90 | 10-17 | 2 h | 0,77 | 40 | 4.4 |
Naloxegol |
| 651,798 | N / A | 4,2 | 6-11 | 2 h | 7,42 | 8,65 | 203,0 |
Naldemedina |
| 570,6 | 29 | 93-94 | 11 | 45 min | 0,34 | 0,94 | 0,43 |
- t 1/2 : Vida media biológica
- t max : tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima
- pK i : la medida de la afinidad de unión del ligando
El bromuro de metilnaltrexona tiene poca biodisponibilidad oral y, por esa razón, cada dos días se administra por vía subcutánea . Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces y el 85% se elimina sin cambios. [24]
Alvimopan tiene una biodisponibilidad considerablemente baja (6%) debido a su alta afinidad de unión y baja tasa de disociación . Esencialmente, el alvimopán está mediado por la secreción biliar con un aclaramiento plasmático medio de 400 ml / min. El metabolismo del alvimopan se produce a través de la flora intestinal, lo que da como resultado la hidrólisis del alvimopan al metabolito amida activo (ADL 08-0011). Sin embargo, el metabolito se considera clínicamente irrelevante debido a su baja afinidad de unión. [25]
Cuando se administra naloxegol con una comida grasosa, la absorción aumenta. El aclaramiento se produce principalmente a través del metabolismo hepático (P450-CYP3A) con acciones desconocidas de los metabolitos. El naloxegol tiene pequeños fragmentos eliminados por excreción renal . [30]
Naldemedina metabolitos principalmente a través de CYP3A a nor-naldemedina, también metabolitos a través de UDP-glucuronosiltransferasa 1A3 a naldemedina 3-G, pero en menor grado. Ambos metabolitos son antagonistas de los receptores opioides pero son menos potentes que el compuesto original . [35]
PAMORAs en desarrollo
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Axelopran es un PAMORA oral que está siendo desarrollado por Theravane Biopharma. Ha completado la fase II de ensayos clínicos en más de 400 pacientes con OIC. Axelopran tiene una estructura química diferente de otros PAMORA pero con un mecanismo de acción similar . Actúa como antagonista de MOR, KOR y DOR, pero con mayor afinidad por MOR y KOR que por DOR. Al igual que otros PAMORA, el objetivo principal es el tratamiento de la OIC. [36] Axelopran también se está investigando en combinación de dosis fija (FDC) con oxicodona . Se realiza mediante el uso de tecnología de recubrimiento por pulverización para crear una FDC de axelopran y oxicodona de liberación controlada. [37]
Existe una demanda de optimización de la selectividad y afinidad del receptor acompañada de una exploración de compuestos candidatos con respecto a su vía de administración . Estos son los principales objetivos y estrategias futuras para el descubrimiento de fármacos y el desarrollo de PAMORA. Predominantemente, los MOR exhiben agonismo funcionalmente selectivo. Por lo tanto, los posibles compuestos candidatos futuros que se dirigen a OIC son PAMORA con selectividad y afinidad optimizadas. [27]
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