La mevastatina ( compactina , ML-236B ) es un agente hipolipemiante que pertenece a la clase de las estatinas .
Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.131.541 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 34 O 5 |
Masa molar | 390.520 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue aislado del molde Penicillium citrinum por Akira Endo en la década de 1970, y se identificó como un inhibidor de la reductasa HMG-CoA , [1] es decir, una estatina. La mevastatina podría considerarse la primera estatina; [2] Los ensayos clínicos con mevastatina se realizaron a fines de la década de 1970 en Japón, pero nunca se comercializó. [3] La primera estatina disponible para el público en general fue la lovastatina .
Desde entonces, la mevastatina se ha derivatizado al compuesto pravastatina , que es un fármaco utilizado para reducir el colesterol y prevenir las enfermedades cardiovasculares .
In vitro tiene propiedades antiproliferativas. [4]
Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo llamó compactina y publicó sus resultados en 1976. [5] El grupo británico menciona propiedades antifúngicas sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
Las dosis altas inhiben el crecimiento y la proliferación de células de melanoma . [6]
Biosíntesis
La biosíntesis de mevastatina se logra principalmente a través de una vía de PKS de tipo 1 , procede en la vía de PKS como se ve en la figura 1 hasta que alcanza un estado de hexaketida en el que sufre una ciclación de Diels-Alder . Después de la ciclación, continúa a través de la vía PKS a un nonaketide, después de lo cual se libera y sufre oxidación y deshidratación. Se presume que las oxidaciones son preformadas por un polipéptido que es similar al citocromo p450 monooxigenasa, que está codificado por mlc C dentro del gen de la mevastatina. Por último, la biosíntesis se completa con el PKS facilitando la adición de una cadena lateral de dicetido y una metilación por SAM . [7] La Figura 1 muestra la mevastatina en su forma ácida, pero también puede estar en la forma de lactona más común. Esta vía se observó por primera vez en Penicillium cilrinum y más tarde se descubrió que otro tipo de hongo, Penicillium brevicompaetum, también producía mevastatina a través de una vía PKS.
Farmacología
Las elevaciones sostenidas de colesterol en sangre aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. La mevastatina actúa para reducir la producción hepática de colesterol mediante la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la vía de biosíntesis del colesterol a través de la vía del ácido mevalónico. Cuando los niveles de colesterol hepático disminuyen, aumenta la captación de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reduce los niveles de colesterol en la circulación. [8] También se ha demostrado que la mevastatina aumenta la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) en ratones, que es esencial para mantener un sistema cardiovascular saludable. [9]
Ver también
Referencias
- ^ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y (diciembre de 1976). "ML-236A, ML-236B y ML-236C, nuevos inhibidores de la colesterogénesis producidos por Penicillium citrinium" . The Journal of Antibiotics . 29 (12): 1346–8. doi : 10.7164 / antibióticos.29.1346 . PMID 1010803 .
- ^ "La historia de las estatinas" . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2008.
- ^ Endo A (octubre de 2004). "El origen de las estatinas. 2004". Aterosclerosis. Suplementos . 5 (3): 125–30. doi : 10.1016 / j.atherosclerosissup.2004.08.033 . PMID 15531285 .
- ^ Wächtershäuser A, Akoglu B, Stein J (julio de 2001). "Mevastatina, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, mejora el efecto inhibidor del crecimiento del butirato en la línea celular de carcinoma colorrectal Caco-2" . Carcinogénesis . 22 (7): 1061–7. doi : 10.1093 / carcin / 22.7.1061 . PMID 11408350 .
- ^ Brown AG, Smale TC, King TJ, Hasenkamp R, Thompson RH (1976). "Estructura cristalina y molecular de compactina, un nuevo metabolito antifúngico de Penicillium brevicompactum". Revista de la Sociedad Química, Perkin Transactions 1 (11): 1165–70. doi : 10.1039 / P19760001165 . PMID 945291 .
- ^ Glynn SA, O'Sullivan D, Eustace AJ, Clynes M, O'Donovan N (enero de 2008). "Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, simvastatina, lovastatina y mevastatina inhiben la proliferación e invasión de células de melanoma" . BMC Cancer . 8 : 9. doi : 10.1186 / 1471-2407-8-9 . PMC 2253545 . PMID 18199328 .
- ^ a b Abe Y, Suzuki T, Ono C, Iwamoto K, Hosobuchi M, Yoshikawa H (julio de 2002). "Clonación molecular y caracterización de un grupo de genes biosintéticos ML-236B (compactina) en Penicillium citrinum". Genética y Genómica Molecular . 267 (5): 636–46. doi : 10.1007 / s00438-002-0697-y . PMID 12172803 .
- ^ "Mevastatina" . PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 4 de junio de 2016 .
- ^ Amin-Hanjani S, Stagliano NE, Yamada M, Huang PL, Liao JK, Moskowitz MA (abril de 2001). "La mevastatina, un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, reduce el daño por accidente cerebrovascular y regula al alza la óxido nítrico sintasa endotelial en ratones" . Accidente cerebrovascular . 32 (4): 980–6. doi : 10.1161 / 01.STR.32.4.980 . PMID 11283400 .