La microcistina-LR ( MC-LR ) es una toxina producida por cianobacterias . Es la más tóxica de las microcistinas .
Nombres | |
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Nombre IUPAC (5 R , 8 S , 11 R , 12 S , 15 S , 18 S , 19 S , 22 R ) -15- [3- (diaminometilidenamino) propil] -18 - [(1 E , 3 E , 5 S , 6 S ) -6-Metoxi-3,5-dimetil-7-fenilhepta-1,3-dienil] -1,5,12,19-tetrametil-2-metiliden-8- (2-metilpropil) -3,6 Ácido, 9,13,16,20,25-heptaoxo-1,4,7,10,14,17,21-heptazaciclopentacosano-11,22-dicarboxílico | |
Otros nombres 5- L -Arginina-microcistina LA | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
Abreviaturas | MC-LR, MCYST-LR |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.150.186 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 49 H 74 N 10 O 12 | |
Masa molar | 995,189 g · mol −1 |
Apariencia | Blanco sólido |
Densidad | 1,299 g / cm 3 |
Solubilidad en etanol | 1 mg / mL |
log P | -1,44 |
Farmacología | |
Ingestión | |
Peligros | |
Frases R (desactualizadas) | R26 / 27/28 , R36 / 37/38 , R43 |
Frases S (desactualizadas) | S26 , S36 / 37/39 , S45 |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis media ) | 5 mg / kg |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Estructura
Las microcistinas son heptapéptidos cíclicos . Los siete aminoácidos que están involucrados en la estructura de una microcistina incluyen un aminoácido β único ( ADDA ). Contiene alanina ( D -ala), D -β-metil-isoaspartato ( D -β-Me-isoAsp) y ácido glutámico ( D -glu). Además, las microcistinas contienen dos residuos variables, que hacen la diferenciación entre variantes de microcistinas. Estos dos elementos variables son siempre L -aminoácidos estándar . En microcistina-LR, estos son leucina y arginina .
Hasta la fecha se han identificado ochenta microcistinas, que representan diferencias en los dos residuos variables y algunas modificaciones en los otros aminoácidos. Estas modificaciones incluyen la desmetilación de Masp y Mdha y la metil esterificación de D -Glu. Las diferentes microcistinas tienen diferentes perfiles de toxicidad, siendo la microcistina-LR la más tóxica. [1] [2]
Biosíntesis
Las microcistinas son pequeños péptidos no ribosómicos . En Microcystis aeruginosa, la microcistina-LR es sintetizada por proteínas codificadas por un grupo de genes de microcistina ( mcy ) de 55 kb que contiene 6 genes grandes (más de 3 kb) que codifican proteínas con actividad de poliquétido sintasa , actividad de péptido sintasa no ribosomal ( mcyA-E y G ) y 4 genes más pequeños ( mcyF y HJ ). Estas grandes proteínas están formadas por diferentes dominios proteicos , denominados "módulos", cada uno de los cuales tiene su propia función enzimática específica. [3] Aunque los sistemas enzimáticos involucrados en la biosíntesis de microcistinas no son idénticos entre todas las cianobacterias, existen grandes similitudes y la mayoría de las enzimas esenciales se conservan. [3] [4]
La biosíntesis de microcistina-LR en Microcystis aeruginosa comienza con el acoplamiento de fenilacetato a la enzima mcyG . En una serie de reacciones, catalizadas por diferentes módulos enzimáticos, así como por diferentes enzimas, se forma microcistina-LR. La ruta completa de biosíntesis de microcistina-LR en Microcystis aeruginosa se ilustra en la figura.
Los primeros pasos de la síntesis implican la inserción de varios átomos de carbono y oxígeno entre el grupo acetilo y fenilo . Esta parte de la síntesis es catalizada por dominios enzimáticos que poseen actividad β-cetoacilsintasa, aciltransferasa, C-metiltransferasa y cetoacil reductasa. Al final de esta etapa, es decir, después de la primera condensación de glutamato, se forma el aminoácido Adda. [3] La segunda parte de la síntesis implica la condensación de los aminoácidos que componen la microcistina. Así, en el caso de microcistina-LR, la condensación consecutiva de los aminoácidos ácido glutámico, metildehidroalanina, alanina, leucina, ácido metilaspártico y arginina conduce al producto acoplado. Un ataque nucleofílico del nitrógeno en el residuo de Adda da como resultado la liberación de la microcistina-LR cíclica. [3]
Las diferentes microcistinas son sintetizadas por las mismas enzimas que la microcistina-LR. [5]
Mecanismo de toxicidad
La microcistina-LR inhibe las actividades de la proteína fosfatasa tipo 1 y tipo 2A ( PP1 y PP2A ) en el citoplasma de las células hepáticas. Esto conduce a un aumento de la fosforilación de proteínas en las células del hígado. La interacción de microcistina-LR con las fosfatasas incluye la formación de un enlace covalente entre un grupo metileno de microcistina-LR y un residuo de cistina en la subunidad catalítica de la familia de fosfoproteína fosfatasa (PPP) de fosfatasas específicas de serina / treonina, como PP1 y PP2A. Cuando la microcistina-LR se une directamente al centro catalítico de las enzimas PPP, bloquean completamente el acceso del sustrato al sitio activo y se produce la inhibición de la enzima. De esta forma se inhibe la proteína fosfatasa y quedan más proteínas fosforiladas en las células hepáticas, que es responsable de la hepatotoxicidad de la microcistina-LR.
El sitio activo de las enzimas PPP catalíticas representa tres surcos superficiales: el surco hidrofóbico, el surco ácido y el surco C-terminal, que tienen forma de Y con el sitio activo en el punto de bifurcación. La cadena lateral Adda de microcistina-LR se acomoda en el surco hidrófobo, el sitio carboxílico D-Glu forma enlaces de hidrógeno a moléculas de agua unidas a metales y el grupo carboxilo del sitio Masp forma enlaces de hidrógeno a residuos de arginina y tirosina conservados en el Enzima PPP. Finalmente, el grupo metileno en el sitio Mdha de la microcistina-LR se une covalentemente a un átomo de S de un residuo de cisteína y el residuo de leucina se empaqueta estrechamente con otro residuo de tirosina conservado. [1]
Efectos
La microcistina-LR es tóxica tanto para humanos como para animales. Existen resultados epidemiológicos de estudios que han mostrado síntomas de intoxicación atribuidos a la presencia de cianotoxinas en el agua potable. Los efectos se dividen en efectos a corto y largo plazo.
Envenenamientos humanos
No hay informes verificables de muertes humanas conocidas que hayan sido causadas específicamente por microcistina-LR, aunque hay informes de efectos en la salud después de la exposición y ha habido muertes atribuidas a las microcistinas en general. [6] Uno de los informes más destacados fue un brote en Caruaru , Brasil , en 1996. 116 pacientes experimentaron múltiples efectos: alteraciones visuales, náuseas, vómitos y debilidad muscular. Cien desarrollaron insuficiencia hepática aguda y 52 sufrieron síntomas de lo que ahora se llama "Síndrome de Caruaru". [7] El síndrome fue causado por una terapia de diálisis con agua que no había sido tratada adecuadamente. [8]
Efectos a corto plazo
Hay pocos efectos a corto plazo causados por la exposición a microcistina-LR. Las microcistinas son principalmente compuestos hepatotóxicos ; por lo tanto, los efectos tóxicos notables no son inmediatos. La mayoría de los estudios de toxicidad se han realizado con ratones que recibieron inyecciones intraperitoneales. El efecto más común es el daño hepático, [9] Dos de los síntomas más comunes son la gastroenteritis y la enfermedad hepática colestásica .
En un experimento con ratones, los animales murieron pocas horas después de la inyección de una dosis letal de micocistina-LR. El daño hepático se puede notar en 20 minutos. A las pocas horas, las células del hígado murieron. [10]
Efectos a largo plazo
La intoxicación aguda por microcistina-LR puede provocar lesiones a largo plazo, mientras que la exposición crónica a niveles bajos puede provocar efectos adversos para la salud. A partir de estudios en animales, se ha comprobado que habrá una lesión hepática crónica por la exposición oral a la microcistina-LR. Incluso podría ser cancerígeno . Se han encontrado cánceres durante estudios con animales. La microcistina-LR en sí misma no causa cáncer, pero puede estimular el crecimiento de células cancerosas.
Efectos animales
La microcistina-LR tuvo efectos en todos los animales, no solo en los animales domésticos por nadar en un río de agua potable con floraciones de cianobacterias. Los síntomas de la intoxicación por animales domésticos incluyen diarrea, vómitos, debilidad, decúbito y son fatales en la mayoría de los casos [11] [12]
La mircocistina-LR es tóxica para todos los animales, incluidos los animales consumidos por los seres humanos. Los peces y las aves también corren el riesgo de intoxicación por microcistina-LR.
Rutas de exposición
Las cianobacterias prefieren vivir en cuerpos de agua como lagos, estanques, embalses y arroyos de movimiento lento. Cuando el agua está tibia, hay suficientes nutrientes disponibles para que las bacterias sobrevivan. La mayoría de las cianobacterias producen toxinas, de las cuales la microcistina es solo un grupo. Cuando una cianobacteria muere, su pared celular se degrada mientras las toxinas se liberan en el agua. Las microcistinas son extremadamente estables en agua y resisten la degradación química como la hidrólisis u oxidación. La vida media de esta toxina es de 3 semanas a pH 1 y 40 ° C. Sin embargo, en condiciones típicas del medio ambiente, la vida media es de 10 semanas. [9] La contaminación del agua por microcistina-LR es resistente a los tratamientos de ebullición y microondas. [13]
Después de su liberación en el agua, los peces y las aves absorben activamente las microcistinas del agua intoxicada y, por lo tanto, ingresan a la cadena alimentaria . Los seres humanos también están expuestos a las microcistinas al realizar actividades en agua intoxicada. [14]
Disposición y metabolismo
Disposición
La microcistina-LR se excreta rápidamente del plasma sanguíneo. Las semividas plasmáticas para las etapas α y β, correspondientes a la distribución y eliminación, son respectivamente de 0,8 y 6,9 minutos. [15] [16] El aclaramiento total del compuesto del plasma es de aproximadamente 0,9 ml / min. La excreción del compuesto tiene lugar principalmente a través de las heces y la orina. Después de 6 días, aproximadamente el 24% de la ingesta se excreta del cuerpo, de los cuales aproximadamente el 9% se excreta a través de las heces y el 14,5% a través de la orina. [dieciséis]
La microcistina-LR se concentra principalmente en el hígado. Otros tejidos quedan expuestos a niveles mucho más bajos. [dieciséis]
Metabolismo
Los datos sobre el metabolismo de la microcistina-LR en humanos son muy escasos. Los datos sobre el metabolismo y la disposición de la toxina en ratones y ratas están disponibles más ampliamente. En estos animales, la microcistina-LR se concentra rápidamente en el hígado. [17] La intoxicación de ratones con microcistina-LR provocó una disminución en los niveles de citocromo P450 y citocromo b5 y un aumento en el citocromo P420, al cual se convierte CYP450. Junto con el hecho de que los ratones con una concentración más alta inducida de CYP450 se ven menos afectados por la toxina, esto sugiere que CYP450 juega un papel importante en la desintoxicación del compuesto.
En la fase 2 de la biotransformación, el compuesto se conjuga con varias sustancias endógenas diferentes. Se sabe que la microcistina-LR se excreta como conjugado de glutatión, conjugado de cisteína y un conjugado de dieno ADDA oxidado. El glutatión y la cisteína se conjugan con el resto Mda. El ADDA oxidado se conjuga en el enlace conjugado . [18]
Toxicidad
La toxicidad de las cianotoxinas es muy diversa e incluye neurotoxicidad , hepatotoxicidad , citotoxicidad y dermatotoxicidad . Las microcistinas generalmente se asocian con hepatotoxicidad. El efecto tóxico de las microcistinas se debe a su inhibición de las proteínas fosfatasas. [19]
Toxicidad subaguda aguda
Se realizaron muchos estudios con administración intraperitoneal . Debido a las diferencias de lipofilicidad y polaridad entre las diferentes microcistinas, no se puede suponer que la LD50 ip predecirá la toxicidad después de la administración oral. [9]
Las microcistinas son hepatotoxinas. Después de una exposición aguda, el daño hepático severo se nota por una alteración de la estructura de las células hepáticas. El peso del hígado aumentará debido a hemorragia intrahepática , shock hemodinámico, insuficiencia cardíaca y muerte. [9]
Después de la administración nasal de microcistina-LR, el epitelio de la mucosa nasal de las zonas olfatoria y respiratoria sufría necrosis. Incluso se notaron lesiones hepáticas después de la administración oral. La LD50 para administración nasal es igual a la administración intraperitoneal.
Administración oral repetida
Para la evaluación de los posibles efectos crónicos sobre la salud humana, los estudios que impliquen la administración oral repetida de microcistinas puras a varios niveles de dosis son los más deseables. En un estudio con ratones, se administró mirocistina-LR pura por vía oral en dosis de 0, 40, 200 o 1000 μg / kg de peso corporal. Con la dosis más alta, casi todos los ratones mostraron cambios en el hígado e inflamación crónica y algunos otros síntomas. En ratones hembra, solo se observaron cambios en las transaminasas a la dosis más alta. [9]
Carcinogenicidad
Microcistina sola
Los ratones mostraron nódulos hepáticos neoplásicos después de 100 administraciones orales a 20 μg / kg de peso corporal. Los nódulos observados tenían hasta 5 mm de diámetro. Sin embargo, ningún ratón mostró nódulos hepáticos después de 100 administraciones de 80 μg / kg.
Interacción con tumores
El comité de la IARC concluyó que la microcistina-LR es posiblemente carcinógena para los humanos. Entonces, la microcistina-LR en sí misma no es un carcinógeno, pero estimula el crecimiento tumoral. Los ratones tratados con el compuesto cancerígeno dimetilbenzatraceno mostraron un mayor número y peso de tumores de piel. [6]
Experimentos con animales in vivo
Se sabe muy poco acerca de la toxicidad aguda para los seres humanos, pero se han realizado estudios en animales que muestran los siguientes resultados.
Método de administración [20] | Toxicidad | Especies | Valor |
---|---|---|---|
Oral | LD50 | Ratón | 5 mg / kg |
Inhalación, 10h | LC50 | Ratón | 18 mg / kg |
Intraperitoneal | LD50 | Rata | 0,05 mg / kg |
Intraperitoneal | LD50 | Ratón | 0,0325 mg / kg |
Intravenoso | LD50 | Ratón | 0,06 mg / kg |
Cuando las microcistinas se inyectan por vía intravenosa o intraperitoneal , se localizan en el hígado. Esto parece ser el resultado de la captación por los hepatocitos . El informe de la OMS afirma que las microcistinas son letales para los ratones cuando se exponen por vía intraperitoneal a 25 a 150 µg / kg de peso corporal. [9] Quizás debido a la mala absorción después de la exposición, las microcitinas administradas por vía oral son menos tóxicas, ya que una dosis letal en ratones es de aproximadamente 5 a 10 µg / kg de peso corporal. La hepatotoxicidad en forma de necrosis hepática ocurre dentro de los 60 minutos posteriores a una dosis intravenosa. [19] Las floraciones de Microcystis aeruginosa no aumentaron las tasas de tumores en grupos de ratones tratados hasta por un año. Se muestra que los ratones que recibieron 20 µg / kg de peso corporal 4 veces por semana durante un período de 28 semanas desarrollaron neoplasias del hígado. [19] Sin embargo, los resultados son ambiguos. Por vía oral, la microcistina-LR muestra toxicidad aguda en roedores. Es evidente que una cantidad significativa de la dosis oral atraviesa la barrera intestinal.
Efectos de desarrollo
Las microcistinas no parecen mostrar toxicidad para el desarrollo.
Genotoxicidad
La OMS afirma que la microcistina-LR no tiene ningún efecto mutagénico. Sin embargo, se ha observado en ratones la inducción de roturas de cadenas de ADN en linfocitos después de una única administración oral. El efecto depende del tiempo y de la dosis. No hay cambios en la expresión de genes seleccionados involucrados en la respuesta celular al daño del ADN después de una exposición de 4 horas. Después de 24 horas, los genes sensibles al daño del ADN se regularon positivamente, lo que indica que la microcistina-LR es un agente genotóxico indirecto. [21] En China, la mayor incidencia de cáncer de hígado ocurre en áreas con abundantes cianobacterias en las aguas superficiales. El desarrollo de tumores se asocia con la exposición a concentraciones bajas durante un período prolongado. [19]
Estudios in vitro
Los estudios in vitro mostraron que la microcistina-LR es un potente inhibidor de la proteína fosfatasa 1 (PP-1) y PP2A , pero no tiene ningún efecto sobre la proteína quinasa C o la quinasa dependiente de AMP cíclico . La mutagenicidad no parece ocurrir para las toxinas purificadas derivadas de Microcystis , aunque las toxinas fueron clastogénicas para los linfocitos humanos. [19]
Biodegradacion
Una enzima metaloproteasa aislada de bacterias en el lago Rotorua , entre otros lugares, se llama microcistinasa y es parte de una ruta de biodegradación de 3 enzimas. Esta enzima en particular da como resultado un producto con una disminución de la toxicidad de 160 veces. [22]
Historia
El general chino Zhu-Ge Liang fue el primero en observar el envenenamiento por cianobacterias hace unos 1000 años. Informó de la muerte de las tropas que bebieron agua de color verde de un río en el sur de China. [ cita requerida ] El primer informe publicado de una incidencia de envenenamiento por cianobacterias data del envenenamiento de un lago australiano en 1878. [23] Además, en China y Brasil, la gente murió después de beber agua de un lago. Todos estos incidentes se han atribuido a cianobacterias y al compuesto tóxico microcistina-LR. Esa es la razón por la que la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió una guía para las microcistinas en el agua potable. La guía de la OMS para microcistinas en el agua potable, basada en microcistina-LR, es de 1 μg / L. [15] Con los altos niveles de eutrofización en Sudáfrica, las exposiciones típicas pueden ser tan altas como 10 μg / L. [24] [25] [26] [27]
Referencias
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