La proteína de reparación de errores de emparejamiento del ADN Msh2, también conocida como homólogo 2 de MutS o MSH2, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MSH2 , que se encuentra en el cromosoma 2 . MSH2 es un gen supresor de tumores y más específicamente un gen cuidador que codifica una proteína de reparación de errores de apareamiento de ADN (MMR), MSH2, que forma un heterodímero con MSH6 para producir el complejo de reparación de errores de apareamiento MutSα humano. También se dimeriza con MSH3 para formar el complejo de reparación de ADN MutSβ. MSH2 participa en muchas formas diferentes de reparación del ADN , que incluyenreparación acoplada a la transcripción , [5] recombinación homóloga , [6] y reparación por escisión de bases . [7]
Las mutaciones en el gen MSH2 están asociadas con la inestabilidad de microsatélites y algunos cánceres, especialmente con el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC). Se han descubierto al menos 114 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [8]
El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), a veces denominado síndrome de Lynch, se hereda de forma autosómica dominante , donde la herencia de una sola copia de un gen de reparación de errores de apareamiento mutado es suficiente para causar el fenotipo de la enfermedad . Las mutaciones en el gen MSH2 representan el 40% de las alteraciones genéticas asociadas a esta enfermedad y es la principal causa, junto con las mutaciones MLH1. [9] Las mutaciones asociadas con HNPCC se distribuyen ampliamente en todos los dominios de MSH2, y las funciones hipotéticas de estas mutaciones basadas en la estructura cristalina de MutSα incluyen interacciones proteína-proteína , estabilidad , regulación alostérica , interfaz MSH2-MSH6 yUnión al ADN . [10] Las mutaciones en MSH2 y otros genes de reparación de desajustes hacen que el daño del ADN no se repare, lo que resulta en un aumento en la frecuencia de mutaciones. Estas mutaciones se acumulan a lo largo de la vida de una persona que de otro modo no se habrían producido si el ADN se hubiera reparado correctamente.
La viabilidad de los genes MMR, incluido MSH2, se puede rastrear mediante la inestabilidad de microsatélites , una prueba de biomarcadores que analiza repeticiones de secuencias cortas que son muy difíciles de replicar para las células sin un sistema de reparación de errores de apareamiento que funcione. Debido a que estas secuencias varían en la población, no importa el número real de copias de repeticiones de secuencias cortas, solo que el número que tiene el paciente es constante de tejido a tejido y a lo largo del tiempo. Este fenómeno se produce porque estas secuencias son propensas a errores por parte del complejo de replicación del ADN, que luego deben ser reparadas por los genes de reparación de errores de apareamiento. Si no funcionan, con el tiempo se producirán duplicaciones o eliminaciones de estas secuencias, lo que dará lugar a diferentes números de repeticiones en el mismo paciente.
El 71% de los pacientes con HNPCC muestran inestabilidad de microsatélites. [11] Los métodos de detección de la inestabilidad de microsatélites incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los métodos inmunohistoquímicos (IHC), la verificación de la cadena de polimerasa del ADN y los niveles de proteínas reparadoras de desajustes mediante encuestas inmunohistoquímicas. "Actualmente, existen evidencias de que las pruebas universales para MSI que comienzan con IHC o pruebas de MSI basadas en PCR son rentables, sensibles, específicas y generalmente aceptadas". [12]