La glicoproteína P 1 (glucoproteína de permeabilidad, abreviada como P-gp o Pgp ) también conocida como proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos ( MDR1 ) o miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP ( ABCB1 ) o grupo de diferenciación 243 ( CD243 ) es un Proteína importante de la membrana celular que bombea muchas sustancias extrañas fuera de las células. Más formalmente, es una bomba de eflujo dependiente de ATP con una amplia especificidad de sustrato . Existe en animales, hongos y bacterias, y probablemente evolucionó como un mecanismo de defensa contra sustancias dañinas.
La gp-P se distribuye y expresa ampliamente en el epitelio intestinal, donde bombea xenobióticos (como toxinas o fármacos) de vuelta a la luz intestinal , en las células del hígado, donde los bombea a los conductos biliares , en las células del túbulo proximal del riñón . donde los bombea al filtrado urinario (en el túbulo proximal), y en las células endoteliales capilares que componen la barrera hematoencefálica y la barrera hematotesticular , donde los bombea de regreso a los capilares.
La gp-P es una glicoproteína que en humanos está codificada por el gen ABCB1 . [4] P-gp es un transportador ABC bien caracterizado (que transporta una amplia variedad de sustratos a través de membranas extracelulares e intracelulares) de la subfamilia MDR / TAP . [5] La excreción normal de xenobióticos de vuelta a la luz intestinal por la gp-P reduce farmacocinéticamente la eficacia de algunos fármacos (que se dice que son sustratos de la gp-P ). Además, algunos tipos de cáncerlas células también expresan grandes cantidades de P-gp, amplificando aún más ese efecto y haciendo que estos cánceres sean resistentes a múltiples fármacos . Muchos fármacos inhiben la P-gp, por lo general de manera incidental y no como su principal mecanismo de acción ; algunos alimentos también lo hacen. [6] A veces, cualquier sustancia de este tipo puede denominarse inhibidor de la P-gp.
Una revisión de 2015 de los polimorfismos en ABCB1 encontró que "el efecto de la variación de ABCB1 en la expresión de la glicoproteína P (ARN mensajero y expresión de proteínas) y/o la actividad en varios tejidos (p. ej., el hígado, el intestino y el corazón) parece ser pequeño. Aunque los polimorfismos y los haplotipos de ABCB1 se han asociado con alteraciones en la disposición del fármaco y la respuesta al fármaco, incluidos los eventos adversos con varios sustratos de ABCB1 en diferentes poblaciones étnicas, los resultados han sido muy contradictorios, con una relevancia clínica limitada". [7]
P-gp es una glicoproteína transmembrana de 170 kDa , que incluye 10-15 kDa de glicosilación N-terminal. La mitad N-terminal de la molécula contiene 6 dominios transmembrana, seguido de un gran dominio citoplásmico con un sitio de unión a ATP, y luego una segunda sección con 6 dominios transmembrana y un sitio de unión a ATP que muestra más del 65 % de similitud de aminoácidos. con la primera mitad del polipéptido. [8] En 2009, se resolvió la primera estructura de una glicoproteína P de mamíferos (3G5U). [9] La estructura se derivó del producto del gen MDR3 de ratón expresado heterólogamente en la levadura Pichia pastoris . La estructura de la P-gp de ratón es similar a las estructuras del transportador bacteriano ABC MsbA (3B5W y 3B5X) [10]que adoptan una conformación orientada hacia el interior que se cree que es importante para unir el sustrato a lo largo de la lámina interna de la membrana. También se resolvieron estructuras adicionales (3G60 y 3G61) de P-gp, revelando los sitios de unión de dos sustratos/inhibidores peptídicos cíclicos diferentes. El bolsillo de unión promiscuo de P-gp está revestido con cadenas laterales de aminoácidos aromáticos. A través de simulaciones de Dinámica Molecular (MD), se demostró que esta secuencia tiene un impacto directo en la estabilidad estructural del transportador (en los dominios de unión de nucleótidos) y define un límite inferior para el bolsillo interno de unión a fármacos. [11]
La gp-P se expresa principalmente en ciertos tipos de células en el hígado, el páncreas, los riñones, el colon y el yeyuno . [12] La P-gp también se encuentra en las células endoteliales de los capilares cerebrales . [13]