La resistencia antineoplásica , que a menudo se usa indistintamente con la resistencia a la quimioterapia , es la resistencia de las células neoplásicas (cancerosas) o la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir y crecer a pesar de las terapias contra el cáncer. [1] En algunos casos, los cánceres pueden evolucionar la resistencia a múltiples drogas, llamadas resistencia a múltiples fármacos .
Hay dos causas generales del fracaso de la terapia antineoplásica: las características genéticas inherentes, que dan a las células cancerosas su resistencia y la resistencia adquirida después de la exposición al fármaco, que se basa en el concepto de heterogeneidad de las células cancerosas . [1] Las características de las células resistentes incluyen transporte de membrana alterado , reparación mejorada del ADN , defectos de la vía apoptótica , alteración de moléculas diana, proteínas y mecanismos de la vía, como la desactivación enzimática. [1] Dado que el cáncer es una enfermedad genética, dos eventos genómicos subyacen a la resistencia adquirida a los medicamentos: alteraciones del genoma (p. Ej., Amplificación y deleción de genes) y modificaciones epigenéticas.. Las células cancerosas utilizan constantemente una variedad de herramientas, que involucran genes, proteínas y vías alteradas, para asegurar su supervivencia frente a los fármacos antineoplásicos.
Definición
La resistencia antineoplásica, sinónimo de resistencia a la quimioterapia , es la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir y crecer a pesar de diferentes terapias contra el cáncer, es decir, su resistencia a múltiples fármacos . Hay dos causas generales de fracaso de la terapia antineoplásica: [2] Resistencia inherente, como las características genéticas, que dan a las células cancerosas su resistencia desde el principio, que se basa en el concepto de heterogeneidad de las células cancerosas y resistencia adquirida después de la exposición al fármaco. [2]
Heterogeneidad de células cancerosas
La heterogeneidad de las células cancerosas, o heterogeneidad tumoral , es la idea de que los tumores están formados por diferentes poblaciones de células cancerosas que son morfológica, fenotípica y funcionalmente diferentes. [3] Ciertas poblaciones de células cancerosas pueden poseer características inherentes, como mutaciones genéticas y / o cambios epigenéticos , que confieren resistencia a los medicamentos. Los fármacos antineoplásicos matan a subpoblaciones susceptibles y la masa tumoral puede reducirse como respuesta inicial al fármaco; las células cancerosas resistentes sobrevivirán al tratamiento, se seleccionarán y luego se propagarán, lo que eventualmente provocará una recaída del cáncer.
La heterogeneidad de las células cancerosas puede causar progresión de la enfermedad cuando la terapia dirigida molecularmente no destruye las células tumorales que no expresan el marcador, luego se dividen y mutan más, creando un nuevo tumor heterogéneo. En modelos de cáncer de mama de ratón, el microambiente inmunológico afecta la susceptibilidad a la quimioterapia neoadyuvante . En el cáncer de mama, particularmente en el subtipo triple negativo, el bloqueo de puntos de control inmunológico se ha utilizado con éxito en casos de metástasis y terapia neoadyuvante. [4]
Resistencia adquirida
Dado que el cáncer es una enfermedad genética, [5] dos eventos genómicos subyacen a estos mecanismos de resistencia adquirida a los medicamentos: alteraciones del genoma (por ejemplo, amplificación y deleción de genes) y modificaciones epigenéticas .
Causas genéticas
Alteraciones del genoma
El reordenamiento cromosómico debido a la inestabilidad del genoma puede causar amplificación y deleción de genes. La amplificación genética es el aumento del número de copias de una región de un cromosoma. [6] que ocurren con frecuencia en tumores sólidos y pueden contribuir a la evolución del tumor a través de la expresión génica alterada. [6]
La investigación con células de hámster en 1993 mostró que las amplificaciones en el gen DHFR involucrado en la síntesis de ADN comenzaron con la ruptura del cromosoma debajo del gen, y los ciclos posteriores de formaciones de fusión de ruptura de puentes dan como resultado grandes repeticiones intracromosómicas. [7] La sobreamplificación de los oncogenes puede ocurrir en respuesta a la quimioterapia, que se cree que es el mecanismo subyacente en varias clases de resistencia. [6] Por ejemplo, la amplificación de DHFR ocurre en respuesta al metotrexato , [8] La amplificación de TYMS (involucrada en la síntesis de ADN) ocurre en respuesta al 5-fluorouracilo , [9] y la amplificación de BCR-ABL ocurre en respuesta al mesilato de imatinib . [10] La determinación de áreas de amplificación genética en células de pacientes con cáncer tiene enormes implicaciones clínicas. La deleción de genes es lo opuesto a la amplificación de genes, donde se pierde una región de un cromosoma y se produce resistencia a los fármacos al perder genes supresores de tumores como TP53 . [2]
La inestabilidad genómica puede ocurrir cuando la bifurcación de replicación se altera o se detiene en su migración. Esto puede ocurrir con barreras de horquilla de replicación, proteínas como PTIP , CHD4 y PARP1 , que normalmente son eliminadas por los sensores de daño del ADN de la célula, los topógrafos y respondedores BRCA1 y BRCA2. [11]
Mecanismos epigenéticos
Las modificaciones epigenéticas en la resistencia a los fármacos antineoplásicos desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los fármacos, ya que contribuyen a la regulación de la expresión genética. [12] Dos tipos principales de control epigenético son la metilación del ADN y la metilación / acetilación de histonas. La metilación del ADN es el proceso de agregar grupos metilo al ADN, generalmente en las regiones promotoras aguas arriba , lo que detiene la transcripción del ADN en la región y silencia eficazmente los genes individuales. Las modificaciones de histonas , como la desacetilación , alteran la formación de cromatina y silencian grandes regiones cromosómicas. En las células cancerosas, donde se rompe la regulación normal de la expresión génica, los oncogenes se activan mediante hipometilación y los supresores de tumores se silencian mediante hipermetilación. De manera similar, en el desarrollo de la resistencia a los fármacos, se ha sugerido que las modificaciones epigenéticas pueden dar como resultado la activación y sobreexpresión de genes de resistencia a los fármacos. [12]
Los estudios sobre líneas celulares cancerosas han demostrado que la hipometilación (pérdida de metilación) del promotor del gen MDR1 provocó la sobreexpresión y la resistencia a múltiples fármacos. [13]
En líneas celulares de cáncer de mama resistentes al metotrexato sin captación de fármaco y expresión de portador de folato, que proporciona DAC , un inhibidor de la metilación del ADN, mejora la captación de fármaco y la expresión de portador de folato. [14]
La resistencia adquirida al fármaco alquilante fotemustina en células de melanoma mostró una alta actividad de MGMT relacionada con la hipermetilación de los exones del gen MGMT . [15]
En líneas celulares resistentes a Imatinib, se ha demostrado que el silenciamiento del gen SOCS-3 mediante metilación provoca la activación de la proteína STAT3 , lo que provoca una proliferación incontrolada. [dieciséis]
Mecanismos de las células cancerosas
Las células cancerosas pueden volverse resistentes a múltiples fármacos por transporte de membrana alterado , reparación mejorada del ADN , defectos de la vía apoptótica , alteración de moléculas diana, proteínas y mecanismos de la vía, como la desactivación enzimática. [12]
Transporte de membrana alterado
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/62/Antineoplastic_resistances.png/500px-Antineoplastic_resistances.png)
Muchas clases de medicamentos antineoplásicos actúan sobre los componentes y vías intracelulares, como el ADN, los componentes nucleares, lo que significa que necesitan ingresar a las células cancerosas. La p-glicoproteína (P-gp), o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, es un transportador de membrana fosforilado y glicosilado que puede transportar fármacos fuera de la célula, disminuyendo o eliminando así la eficacia del fármaco. Esta proteína transportadora está codificada por el gen MDR1 y también se denomina proteína del casete de unión a ATP (ABC) . MDR1 tiene una especificidad de sustrato promiscua, lo que le permite transportar muchos compuestos estructuralmente diversos a través de la membrana celular, principalmente compuestos hidrófobos. Los estudios han encontrado que el gen MDR1 puede activarse y sobreexpresarse en respuesta a fármacos, formando así la base de la resistencia a muchos fármacos. [2] La sobreexpresión del gen MDR1 en las células cancerosas se usa para mantener los niveles intracelulares de fármacos antineoplásicos por debajo de los niveles de destrucción celular.
Por ejemplo, se ha descubierto que el antibiótico rifampicina induce la expresión de MDR1 . Los experimentos en diferentes líneas celulares resistentes a fármacos y ADN de pacientes revelaron reordenamientos de genes que habían iniciado la activación o sobreexpresión de MDR1. [17] Un polimorfismo C3435T en el exón 226 de MDR1 también se ha correlacionado fuertemente con las actividades de la p-glicoproteína. [18]
MDR1 se activa a través de NF-κB , un complejo proteico que actúa como factor de transcripción. [19] [20] [21] [22] En la rata, un sitio de unión de NF-κB es adyacente al gen mdr1b , [23] NF-κB puede ser activo en las células tumorales porque su gen NF-κB mutado o su gen inhibidor IκB mutado bajo quimioterapia. En las células de cáncer colorrectal , la inhibición de NF-κB o MDR1 provocó un aumento de la apoptosis en respuesta a un agente quimioterapéutico. [19]
Reparación de ADN mejorada
La reparación mejorada del ADN juega un papel importante en la capacidad de las células cancerosas para superar los daños en el ADN inducidos por fármacos.
Las quimioterapias a base de platino, como el cisplatino , se dirigen a las células tumorales mediante la reticulación de sus cadenas de ADN, lo que provoca mutaciones y daños. [2] Tal daño desencadenará la muerte celular programada (por ejemplo, apoptosis ) en las células cancerosas. La resistencia al cisplatino ocurre cuando las células cancerosas desarrollan una capacidad mejorada para revertir dicho daño al eliminar el cisplatino del ADN y reparar cualquier daño causado. [2] [12] Las células resistentes al cisplatino regulan positivamente la expresión del gen y la proteína de complemento cruzado de reparación por escisión (ERCC1) . [2]
Algunas quimioterapias son agentes alquilantes, lo que significa que unen un grupo alquilo al ADN para evitar que se lea. La O6-metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT) es una enzima reparadora del ADN que elimina los grupos alquilo del ADN. La expresión de MGMT está regulada positivamente en muchas células cancerosas, lo que las protege de los agentes alquilantes. [12] Se ha encontrado una mayor expresión de MGMT en cáncer de colon, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama, gliomas, mieloma y cáncer de páncreas. [24]
Defectos de la vía apoptótica
TP53 es un gen supresor de tumores que codifica la proteína p53, que responde al daño del ADN mediante reparación del ADN , detención del ciclo celular o apoptosis . La pérdida de TP53 mediante la eliminación de genes puede permitir que las células se repliquen continuamente a pesar del daño del ADN. La tolerancia al daño del ADN puede otorgar a las células cancerosas un método de resistencia a los medicamentos que normalmente inducen la apoptosis a través del daño del ADN. [2] [12]
Otros genes implicados en la resistencia a fármacos relacionada con la vía apoptótica incluyen h-ras y bcl-2 / bax. [25] Se ha descubierto que la h-ras oncogénica aumenta la expresión de ERCC1, lo que aumenta la reparación del ADN (ver más arriba). [26] Se encontró que la inhibición de h-ras aumenta la sensibilidad al cisplatino en las células del glioblastoma. [27] La expresión regulada al alza de Bcl-2 en células leucémicas ( linfoma no Hodgkin ) resultó en niveles reducidos de apoptosis en respuesta a agentes quimioterapéuticos, ya que Bcl-2 es un oncogén pro-supervivencia . [28]
Moléculas objetivo alteradas
Durante la terapia dirigida , a menudo la diana se ha modificado y disminuido su expresión hasta el punto que la terapia ya no es efectiva. Un ejemplo de esto es la pérdida del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) tras el tratamiento antiestrógeno del cáncer de mama. [29] Los tumores con pérdida de RE y PR ya no responden al tamoxifeno u otros tratamientos antiestrógenos, y aunque las células cancerosas siguen respondiendo algo a los inhibidores de la síntesis de estrógenos , eventualmente dejan de responder a la manipulación endocrina y ya no dependen del estrógeno para su crecimiento. [29]
Otra línea de terapias utilizadas para tratar el cáncer de mama es la selección de quinasas como el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) de la familia EGFR . Las mutaciones a menudo ocurren en el gen HER2 tras el tratamiento con un inhibidor, y aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen una mutación guardiana de EGFR-T790M . [12]
El tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) implica un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige al gen de fusión BCR / ABL llamado imatinib . En algunas personas resistentes a Imatinib, el gen BCR / ABL se reactiva o amplifica, o se ha producido una mutación puntual única en el gen. Estas mutaciones puntuales mejoran la autofosforilación de la proteína BCR-ABL, lo que da como resultado la estabilización del sitio de unión de ATP en su forma activa, que no puede unirse con imatinib para la activación adecuada del fármaco. [30]
La topoisomerasa es un objetivo lucrativo para la terapia del cáncer debido a su papel fundamental como enzima en la replicación del ADN , y se han fabricado muchos inhibidores de la topoisomerasa . [31] La resistencia puede ocurrir cuando los niveles de topoisomerasa disminuyen, o cuando diferentes isoformas de topoisomerasa se distribuyen diferencialmente dentro de la célula. También se han informado enzimas mutantes en células leucémicas de pacientes, así como mutaciones en otros cánceres que confieren resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa. [31]
Metabolismo alterado
Uno de los mecanismos de la resistencia antineoplásica es la sobreexpresión de enzimas metabolizadoras de fármacos o moléculas portadoras. [2] Al aumentar la expresión de enzimas metabólicas, los fármacos se convierten más rápidamente en conjugados de fármacos o formas inactivas que luego pueden excretarse. Por ejemplo, una mayor expresión de glutatión promueve la resistencia a los fármacos, ya que las propiedades electrofílicas del glutatión le permiten reaccionar con agentes citotóxicos, inactivándolos. [32] En algunos casos, la expresión disminuida o la pérdida de expresión de las enzimas que metabolizan los fármacos confiere resistencia, ya que las enzimas son necesarias para procesar un fármaco de una forma inactiva a una forma activa. El arabinósido , una quimioterapia de uso común para la leucemia y los linfomas, se convierte en citosina arabinósido trifosfato por la desoxicitidina quinasa. La mutación de la desoxicitidina quinasa o la pérdida de expresión da como resultado resistencia al arabinósido. [2] Esta es una forma de desactivación enzimática.
Los niveles de expresión del factor de crecimiento también pueden promover la resistencia a las terapias antineoplásicas. [2] En el cáncer de mama, se encontró que las células resistentes a los medicamentos expresan niveles altos de IL-6, mientras que las células sensibles no expresan niveles significativos del factor de crecimiento. IL-6 activa los factores de transcripción de la proteína de unión al potenciador CCAAT que activan la expresión del gen MDR1 (ver Alteración del transporte de membrana). [33]
Marcadores genéticos de sensibilidad y resistencia a fármacos
La farmacogenética juega un papel cada vez más importante en el tratamiento antineoplásico. [34] Las tecnologías de secuenciación rápida pueden identificar marcadores genéticos de sensibilidad al tratamiento y resistencia potencial. Ciertos marcadores son más representativos y es más probable que se utilicen clínicamente. [34]
Cuando faltan BRCA1 y BRCA2, como en el 5 al 10 por ciento de todos los cánceres de mama, una bifurcación atascada permanece desestabilizada y su ADN recién sintetizado se degrada. Esta inestabilidad genómica significa que la célula cancerosa es en realidad más sensible a los medicamentos de quimioterapia que dañan el ADN. [35]
Marcador | Droga | Principales condiciones | Implicaciones clínicas |
---|---|---|---|
TYMS | 5-fluorouracilo | Cáncer colorrectal , de estómago , de páncreas | Los TYMS altos pueden mostrar una respuesta deficiente y menos toxicidad |
DPYD | 5-fluorouracilo | Cáncer colorrectal , de estómago , de páncreas | Deficiencia de DPD asociada con mayor riesgo de toxicidad |
UGT1A1 | Irinotecán | Cáncer colonrectal | La disminución de la actividad de UGT1A1 puede aumentar el riesgo de toxicidad |
CYP2D6 | Tamoxifeno | Cáncer de mama | Los pacientes con actividad deficiente de CYP2D6 tienen un mayor riesgo de recaída |
EGFR | Terapia anti-EGFR | Cáncer colorrectal , de pulmón | La activación de las vías de EGFR mejora el crecimiento, la progresión y la resistencia a la terapia del tumor |
KRAS | Terapia anti-EGFR | Cáncer colorrectal , de pulmón | La mutación KRAS se asocia con resistencia a la terapia anti-EGFR |
FCGR3A | Rituximab | Linfoma no Hodgkin | El genotipo FCRG3A 158Val / Val puede estar asociado con una mejor respuesta |
BRCA1 / BRCA2 | Platino | Cáncer de mama , ovario | Los cánceres con BRCA1 / 2 mutados son más sensibles al daño del ADN. Las mutaciones intragénicas secundarias confieren resistencia adquirida |
Enfoques genéticos para superar la resistencia a los medicamentos
Se sabe que las proteínas MDR son genes de resistencia a los fármacos y están altamente expresadas en varios cánceres. La inhibición de los genes MDR podría dar como resultado la sensibilización de las células a la terapéutica y una disminución de la resistencia antineoplásica. La reversina 121 (R121) es un péptido de alta afinidad por MDR, y el uso de R121 como tratamiento para las células de cáncer de páncreas da como resultado un aumento de la quimiosensibilidad y una disminución de la proliferación. [36]
La expresión aberrante de NF-κB se encuentra en muchos cánceres, y se ha encontrado que NF-κB está involucrado en la resistencia a quimioterapias basadas en platino, como el cisplatino. La inhibición de NF-κB por genisteína en varias líneas de células cancerosas (próstata, mama, pulmón y páncreas) mostró un aumento de la inhibición del crecimiento y un aumento de la quimiosensibilidad, visto como un aumento de la apoptosis inducida por agentes terapéuticos. [37] Sin embargo, apuntar a la vía NF-κB puede ser difícil, ya que puede haber muchos efectos no específicos y fuera del objetivo.
La expresión de TP53 mutado provoca defectos en la vía apoptótica, lo que permite que las células cancerosas eviten la muerte. Se ha demostrado que la reexpresión del gen de tipo salvaje en células cancerosas in vitro inhibe la proliferación celular, induce la detención del ciclo celular y la apoptosis. [38]
En el cáncer de ovario , el gen ATP7B codifica un transportador de salida de cobre, que se encuentra regulado al alza en líneas celulares y tumores resistentes al cisplatino. El desarrollo de desoxinucleótidos antisentido contra el ARNm de ATP7B y el tratamiento de una línea celular de cáncer de ovario muestra que la inhibición de ATP7B aumenta la sensibilidad de las células al cisplatino. [39]
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