El síndrome de Noonan con múltiples lentigos ( NSML ), que forma parte de un grupo llamado síndromes de la vía Ras / MAPK , [2] es una enfermedad autosómica dominante poco común , [3] enfermedad multisistémica causada por una mutación en la proteína tirosina fosfatasa , no receptor tipo 11 gen ( PTPN11 ). La enfermedad es un complejo de características que afectan principalmente a la piel, los sistemas esquelético y cardiovascular, que pueden estar presentes o no en todos los pacientes. No se conoce bien la naturaleza de cómo la mutación causa cada uno de los síntomas de la afección; sin embargo, la investigación está en curso. Es una RASopatía .
Síndrome de Noonan con múltiples lentigos (NSML) | |
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Otros nombres | Síndrome LEOPARD, síndrome cardiocutáneo, síndrome de Gorlin II, síndrome de lentiginosis profusa, lentiginosis cardiomiopática progresiva, [1] : 550 síndrome de Capute-Rimoin-Konigsmark-Esterly-Richardson, síndrome de Moynahan |
Vista de tres cuartos de la cara, paciente de primera generación que muestra un leve prognatismo y orejas de implantación baja | |
Especialidad | Genética Médica |
El síndrome de Noonan con múltiples lentigos es causado por una mutación sin sentido diferente del mismo gen. El síndrome de Noonan es bastante común (1: 1,000 a 1: 2,500 nacidos vivos), y la neurofibromatosis 1 (que alguna vez se pensó que estaba relacionada con NSML) también es común (1: 3500); sin embargo, no existen datos epidemiológicos para NSML. [4]
Signos y síntomas
Un nombre alternativo de la condición, síndrome LEOPARD, es un mnemónico , originalmente acuñado en 1969, [5] ya que la condición se caracteriza por algunas de las siguientes siete condiciones, cuyas primeras letras deletrean LEOPARD, junto con la característica " pecas " de la piel, causada por los lentigos que recuerda al gato grande .
- Lentiginosis - rojizo-marrón a marrón oscuro máculas (piel de la superficie de la lesión ) que se producen generalmente en un número alto (10.000) sobre una gran parte de la piel, a veces más alto que 80% de cobertura. Estos pueden incluso aparecer dentro de la boca ( bucal ) o en la superficie del ojo ( escleral ). Estos tienen bordes irregulares y varían en tamaño desde 1 mm de diámetro hasta manchas café con leche de varios centímetros de diámetro. Además, se pueden observar algunas áreas de hipopigmentación similar al vitíligo .
- Anomalías de la conducción electrocardiográfica : generalmente se observan en un electrocardiógrafo como un bloqueo de rama .
- Ocular hipertelorismo : ojos conjunto de grifería, que conducen a un parecido facial similar entre los pacientes. Las anomalías faciales son el segundo síntoma más frecuente después de los lentigos . Las anomalías también incluyen: raíz nasal ancha, prognatismo (mandíbula inferior protuberante) u orejas de implantación baja, posiblemente rotadas.
- Estenosis pulmonar : estrechamiento de la arteria pulmonar cuando sale del corazón . Pueden estar presentes otras anomalías cardíacas, incluida la estenosis aórtica o el prolapso de la válvula mitral .
- Genitales anormales : generalmente criptorquidia (retención de testículos en el cuerpo) o monorquismo (testículo único). En las pacientes, esto se presenta como ovarios perdidos o únicos, mucho más difíciles de detectar por naturaleza. La ecografía se realiza a intervalos regulares, desde el año de edad, para determinar si hay ovarios presentes.
- Crecimiento retardado : crecimiento lento o atrofiado. La mayoría de los recién nacidos con este síndrome tienen un peso y una estatura normales al nacer, pero a menudo disminuyen durante el primer año.
- Sordera : neurosensorial (sordera nerviosa).
La presencia de todos estos sellos distintivos no es necesaria para un diagnóstico. Se considera que se ha realizado un diagnóstico clínico cuando, con la presencia de lentigos, se observan otros 2 síntomas, como anomalías en el ECG e hipertelorismo ocular, o sin lentigos, se presentan 3 de las afecciones anteriores, con un familiar de primer grado (es decir, padre, hijo, hermano) con un diagnóstico clínico. [6]
- Anomalías dermatológicas adicionales (pecas axilares, hipopigmentación localizada , membranas interdigitales , piel hiperelástica)
- Se observa retraso mental leve en aproximadamente el 30% de los afectados con el síndrome.
- Se ha documentado nistagmo (movimientos oculares involuntarios), convulsiones o hiposmia (capacidad reducida para oler) en algunos pacientes.
- En 2004, se informó de un paciente con aneurismas recurrentes de las extremidades superiores que requirieron reparaciones quirúrgicas. [7]
- En 2006, se informó de un paciente con NSML con leucemia mielógena aguda . [8]
Debido a la rareza del síndrome en sí, es difícil determinar si ciertas enfermedades adicionales son realmente parte del síndrome. Con una población base de posiblemente menos de mil individuos, uno o dos casos atípicos pueden sesgar la población estadística muy rápidamente.
Mano de un paciente de 37 años que muestra membranas interdigitales
Paciente de 37 años (segunda generación), que presenta hipertelorismo, raíz nasal ancha, ptosis leve
Paciente de 37 años que demuestra hiperelasticidad
Paciente de 21 meses, tercera generación, confirmado por pruebas genéticas como Y279C , que presenta hiperteliorismo ocular, similitud cefalofacial.
Torso de un paciente de segunda generación de treinta y siete años que presenta lentiginosis .
Fisiopatología
En las dos mutaciones predominantes de NSML ( Y279C y T468M ), las mutaciones provocan una pérdida de la actividad catalítica de la proteína SHP2 (el producto génico del gen PTPN11 ), que es un comportamiento previamente no reconocido para esta clase de mutaciones. [9] Esto interfiere con el factor de crecimiento y la señalización relacionada. Si bien la investigación adicional confirma este mecanismo, [10] [11] se necesita investigación adicional para determinar cómo esto se relaciona con todos los efectos observados de NSML.
Diagnóstico
La presencia de la enfermedad se puede confirmar con una prueba genética. En un estudio de 10 bebés con indicaciones clínicas de NSML antes de su primer cumpleaños, se confirmó que 8 (80%) pacientes tenían la mutación sospechada. Posteriormente se encontró que otro paciente con la mutación sospechada tenía NF1 , luego de la evaluación de la madre. [12]
Hay 5 variantes alélicas identificadas responsables de NSML. Y279C , T468M , A461T , G464A y Q510P, que parece ser una mutación familiar única, ya que todas las demás variantes son causadas por errores de transición, en lugar de transversión .
Tratamiento
Se sugiere que, una vez diagnosticados, los individuos sean seguidos de forma rutinaria por un cardiólogo, endocrinólogo, dermatólogo y otras especialidades apropiadas según se presenten los síntomas.
Se recomienda que las personas con el síndrome que sean capaces de tener hijos busquen asesoramiento genético antes de decidir tener hijos. Como el síndrome se presenta con frecuencia como una variante de forme fruste (forma incompleta o inusual), se debe realizar un examen de todos los miembros de la familia. [13] Como rasgo autosómico dominante, hay un cincuenta por ciento de posibilidades con cada niño de que también nazcan con el síndrome. Aunque es completamente penetrante, dado que el síndrome tiene una expresividad variable, una generación puede tener una expresión leve del síndrome, mientras que la siguiente puede verse profundamente afectada.
Una vez que se toma la decisión de tener hijos y la pareja concibe, se monitorea al feto durante el embarazo para una evaluación cardíaca. Si se encuentra una malformación cardíaca grave, los padres reciben asesoramiento para continuar con el embarazo.
Otro tratamiento es la atención de rutina a medida que se presentan los síntomas: [13]
- Para aquellos con problemas endocrinos (niveles bajos de tirotopina [una hormona pituitaria responsable de regular las hormonas tiroideas], hormona estimulante del folículo ) se recomienda la terapia con medicamentos.
- Para aquellos que están perturbados por la aparición de lentigos, la criocirugía puede ser beneficiosa. Debido a la gran cantidad de lentigos, esto puede llevar mucho tiempo. Un tratamiento alternativo con cremas de tretinoína o hidroquinona puede ayudar.
- Terapias con medicamentos para personas con anomalías cardíacas, ya que esas anomalías se vuelven lo suficientemente graves como para justificar el uso de estas terapias. Los ECG son obligatorios antes de cualquier intervención quirúrgica, debido a una posible arritmia .
Pronóstico
En sí mismo, el NSML no es un diagnóstico que ponga en peligro la vida, la mayoría de las personas diagnosticadas con la afección viven vidas normales. La miocardiopatía obstructiva y otros hallazgos patológicos que involucran el sistema cardiovascular pueden ser una causa de muerte en aquellos cuyas deformidades cardíacas son profundas. [13]
Epidemiología
Varias publicaciones describen el síndrome como "raro" [13] o "extremadamente raro". [14] No hay datos epidemiológicos disponibles sobre cuántas personas padecen el síndrome en todo el mundo; sin embargo, hay aproximadamente 200 casos descritos en la literatura médica. [15]
Historia
Zeisler y Becker describieron por primera vez un síndrome con múltiples lentigos , hipertelorismo , pectus carinatum (esternón saliente) y prognatismo (protuberancia de la mandíbula inferior) en 1936. [16] Se agregaron descripciones esporádicas a lo largo de los años. En 1962, las anomalías cardíacas y la baja estatura se asociaron por primera vez con la afección. [17] En 1966, se agregaron tres casos familiares, una madre, su hijo y su hija. [18] En 1968 se agregó otro caso de madre de dos hijos separados, con diferente paternidad de los dos hijos. [19]
Se creía en 2002 [20] que el síndrome de Noonan con múltiples lentigos (NSML) estaba relacionado con la neurofibromatosis tipo I (síndrome de von Recklinghausen). De hecho, puesto que ambos ICD9 y ICD10 carecen de un código de diagnóstico específico para NSML, el código de diagnóstico para NF1 todavía se utiliza a veces para fines de diagnóstico, aunque se ha demostrado que el gen no está vinculada a la NF1 locus. [21]
Ver también
- Neurofibromatosis
- Síndrome de Noonan
Referencias
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