La linfopoyesis (lĭm'fō-poi-ē'sĭs) (o linfocitopoyesis ) es la generación de linfocitos , uno de los cinco tipos de glóbulos blancos (WBC). [1] Se conoce más formalmente como hematopoyesis linfoide .
La alteración de la linfopoyesis puede provocar una serie de trastornos linfoproliferativos , como linfomas y leucemias linfoides .
Glosario de linfopoyesis |
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• antígeno cualquier molécula que pueda provocar una defensa inmunitaria |
• Linfocitos de células B que finalmente producen anticuerpos |
• médula ósea el centro de los huesos capaz de producir todos los glóbulos rojos y blancos en el adulto |
• corteza de la parte exterior de cualquier órgano |
• citoplasma la porción de una célula entre el núcleo y la membrana |
• diferenciación cambios permanentes en una célula que se desarrollan con el tiempo y con la división celular |
• granos gránulos que se encuentran en muchos glóbulos blancos, compuestos de sustancias químicas defensivas |
• hematopoyético el que da lugar a cualquier tipo de célula sanguínea |
• linaje de un tipo de célula y sus descendientes por división y diferenciación |
• linfocitos un 'linaje' especial de WBC |
• macrófagos descendientes de mieloides (algunos pueden ser linfoides) con capacidad para "comer", que también cooperan con los linfocitos |
• ancestros mieloides de leucocitos con gránulos y también de macrófagos |
• Linfocitos de "manejo" de células T para la inmunidad |
• Glóbulos blancos (WBC) en contraste con los glóbulos rojos mucho más comunes; responsable de la defensa |
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Terminología
Se considera que los linfocitos pertenecen al linaje linfoide a diferencia de otros linajes de células sanguíneas, como el linaje mieloide y el linaje eritroide .
La nomenclatura , el sistema de nombrar las cosas correctamente, no es trivial en este caso porque, aunque los linfocitos se encuentran en el torrente sanguíneo y se originan en la médula ósea , pertenecen principalmente al sistema linfático separado que interactúa con la circulación sanguínea.
La linfopoyesis ahora se usa generalmente de manera intercambiable con el término "linfocitopoyesis", la producción de linfocitos, pero otras fuentes pueden distinguir entre los dos, indicando que "linfopoyesis" también se refiere a la creación de tejido linfático , mientras que "linfocitopoyesis" se refiere solo a la creación de células. en ese tejido. Ahora es raro que la linfopoyesis se refiera a la creación de tejidos linfáticos.
La mielopoyesis se refiere a la "generación de células del linaje mieloide" y la eritropoyesis se refiere a la "generación de células del linaje eritroide", etc., por lo que ha evolucionado un uso paralelo en el que la linfopoyesis se refiere a la "generación de células del linaje linfoide".
Las observaciones sobre investigaciones que se remontan a más de 100 años habían dilucidado las dos grandes clases de glóbulos blancos, mieloide y linfoide, y estos estudios han dado lugar a grandes avances en la medicina y la ciencia. Era natural preguntar dónde surgieron estas dos grandes clases de células, y después de mucho trabajo se aislaron y definieron dos tipos de células con algunas propiedades de células madre fuertes : CMP, el progenitor mieloide común y CLP, el progenitor linfoide común de los ratones. [2] Pero la ciencia es un juego aditivo y finalmente se descubrió que estos progenitores no eran únicos, y además que las dos grandes familias de mieloide y linfoide no estaban dislocadas, sino más bien dos árboles genealógicos parcialmente entrelazados. Esto es más que una mera nomenclatura, es una nueva ciencia que presenta desafíos de complejidad, pero ofrece nuevas perspectivas de la biociencia y la promesa de una mejora temprana de los problemas de salud pública y privada. Y da una idea de la naturaleza de la redundancia y la superposición en el sistema inmunológico y da pistas sobre cómo aprovechar esto.
Propósito
La pérdida parcial o la pérdida de la función de cualquier tipo de glóbulo blanco es un problema de salud grave y la linfopoyesis es absolutamente necesaria para la vida. Los linfocitos maduros son una parte fundamental del sistema inmunológico que (con la excepción de las células B y T de memoria) tienen una vida corta medida en días o semanas y deben generarse continuamente durante toda la vida por división celular y diferenciación de células como los progenitores linfoides comunes ( CLP) en ratones. Si este sistema fallara, el cuerpo quedaría en gran parte indefenso de las infecciones.
El conjunto que comprende células CLP y progenitores similares son ellos mismos descendientes de la célula madre hematopoyética pluripotencial (pHSC) que es capaz de generar todos los tipos de células del sistema completo de células sanguíneas. [3] A pesar de su notable capacidad para generar el conjunto completo de linfocitos, la mayoría de los progenitores no son verdaderas células madre, sin embargo, deben renovarse continuamente por diferenciación de la célula madre pHSC. [4]
Muchas células progenitoras también se conocen como células de tránsito , [5] [6] a veces también llamadas células amplificadoras de tránsito , el significado de este término es que la célula de tránsito puede encontrar un nuevo sublinaje, pero el número de células resultantes es estrictamente limitado. (aunque posiblemente muy grande, incluso billones pero finito) y el linaje es terminado por células que mueren (por apoptosis ) o permanecen como células que ya no pueden dividirse. Ejemplos de tales células son las UFC (unidades formadoras de colonias, denominadas como tales debido a su capacidad para formar colonias in vitro en medios artificiales) como las UFC-T. [7]
En ratones, el trasplante de una única célula pHSC puede reconstituir un huésped irradiado subletalmente (es decir, un ratón que ha sido irradiado para que todos los leucocitos mueran) con todos estos linajes de células, incluidos todos los tipos de linfocitos a través de CLP. Esto se conoce desde hace más de 40 años.
La linfopoyesis continúa durante toda la vida, por lo que las células progenitoras y sus células madre parentales siempre deben estar presentes. [8]
Descripción general
En el caso de mamíferos como los humanos, la linfopoyesis comienza con una provisión pasiva limitada por parte de la madre de linfocitos e inmunoglobulina G sustancial que atraviesan la placenta y entran al feto para brindar cierta protección contra patógenos , y también leucocitos que provienen de la leche materna y entran a la circulación. a través del tracto digestivo. [9] A menudo, no es eficaz para prevenir infecciones en el recién nacido. [10]
Sin embargo, al principio de la gestación, el embrión en desarrollo ha comenzado su propia linfopoyesis a partir del hígado fetal . La linfopoyesis también surge del saco vitelino . [11] Esto contrasta con el adulto donde todos los linfocitos se originan en la médula ósea. [12]
Hay cuatro tipos principales de linfocitos, muchos subtipos y cientos o miles de tipos de células de linfocitos que han sido identificados por los científicos. Todos son generados por linfopoyesis normal o anormal, excepto ciertas cepas artificiales creadas en el laboratorio por desarrollo a partir de cepas existentes. Aunque los linfocitos generalmente se consideran maduros (como se ve en los análisis de sangre), ciertamente no son inertes, pero pueden y se mueven por el cuerpo a cualquier lugar donde sea necesario; y cuando surge tal necesidad, pueden surgir nuevas rondas de linfopoyesis "aguas abajo", como la multiplicación y diferenciación celular, junto con una intensa actividad mitótica y metabólica .
Este no es un tema simple. En su texto de 1976 , Inmunología, envejecimiento y cáncer, el inmunólogo y ganador del Premio Nobel, Sir Frank Macfarlane Burnet, especuló que algún día el sistema inmunológico podría llegar a ser tan complejo como el sistema nervioso. Como la producción de linfocitos está tan cerca del papel central de la respuesta inmune, conviene abordar el estudio de la misma con cierta humildad de cara a la tarea, aunque existen principios generales que ayudan a comprenderla.
Proceso
Acrónimos de linfopoyesis |
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• Progenitor B-NK para B y NK |
• Sangre del cordón CB |
• Unidad formadora de colonias CFU |
• Progenitor linfoide común CLP |
• Progenitor mieloide común de CMP |
• Célula dendrítica DC (mieloide o linfoide) |
• Progenitores linfoides tempranos de ELP |
• ETP, las células más primitivas del timo son los primeros progenitores de timocitos. |
• Factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF |
• Factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos GM-CSF |
• Progenitor de macrófagos de granulocitos GMP ; |
• Célula madre hematopoyética pluripotencial de HSC |
• MDC combinado potencial de macrófagos y progenitores de DC |
• Progenitor megacariocítico y eritroide MEP |
• Potencial de progenitor multilinoide MLP , cualquier progenitor mínimamente capaz de dar lugar a células B, células T y células NK |
• Progenitor multipotente MPP |
• Notch Vía de señalización Notch sobre el compromiso de las células T por parte de los progenitores |
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La linfopoyesis puede verse en un sentido matemático como un proceso recursivo de división celular y también como un proceso de diferenciación, medido por cambios en las propiedades de las células.
- Dado que los linfocitos surgen de tipos específicos de células madre limitadas, que podemos llamar células P (progenitoras), estas células pueden dividirse de varias maneras. Estos son los principios generales de las células madre limitadas. [13]
Si se considera que la P es la célula 'madre', pero no una verdadera célula madre, puede dividirse en dos nuevas células, que son idénticas en sí mismas, pero que difieren en cierto grado de la madre. O la célula madre P puede dividirse de manera desigual en dos nuevas células hijas, las cuales difieren entre sí y también de la madre.
Cualquier célula hija generalmente tendrá nuevas habilidades especializadas y, si es capaz de dividirse, formará un nuevo sublinaje. La diferencia entre una célula hija y la madre puede ser grande, pero también podría ser mucho menor, incluso sutil. Lo que no hace la célula madre P es dividirse en dos nuevas células madre P o una madre y una hija; esto es una cuestión de observación, ya que se sabe que estas células progenitoras limitadas no se renuevan por sí mismas.
- Existe una especie de excepción cuando las células hijas en algún nivel del linaje pueden dividirse varias veces para formar más células aparentemente idénticas, pero luego se producirá inevitablemente una mayor diferenciación y división, hasta que se alcance una etapa final en la que no pueda ocurrir más división y el linaje del tipo celular finalmente está maduro. Un ejemplo de madurez es una célula plasmática, del linaje de células B, que produce una gran cantidad de anticuerpos, pero no puede dividirse y finalmente muere después de unos días o semanas.
- El progenitor CLP del ratón o el progenitor MLP del ser humano se diferencia en linfocitos convirtiéndose primero en un linfoblasto (Medical Immunology, p. 10). Luego se divide varias veces más para convertirse en un prolinfocito que tiene marcadores de superficie celular específicos únicos ya sea a un (1) de células T o (2) células B . El progenitor también puede diferenciarse en (3) células asesinas naturales (NK) y (4) células dendríticas .
- Las células T, las células B y las células NK (y todas las demás células linfoides innatas ) son exclusivas de la familia de los linfocitos, pero las células dendríticas no lo son. Las células dendríticas de apariencia idéntica pero con marcadores diferentes se extienden por todo el cuerpo y provienen de linajes linfoides y mieloides, pero estas células pueden tener tareas algo diferentes y pueden alojarse preferentemente en diferentes lugares. [14] (Revisar a la luz de una nueva investigación) Esta es ahora una pregunta abierta; Además, los diferentes linajes de células dendríticas pueden tener diferentes "tareas" y permanecer en diferentes "ubicaciones". [15]
Los linfocitos T y B son indistinguibles bajo el microscopio . Las células B y T inactivas son tan anómalas con pocos orgánulos citoplasmáticos y en su mayoría cromatina inactiva que hasta los libros de texto de la década de 1960 podían describir estas células, ahora el foco central de la inmunología, ¡como sin función conocida! [dieciséis]
Sin embargo, los linfocitos T y B son linajes celulares muy distintos y "crecen" en diferentes lugares del cuerpo. Realizan funciones bastante diferentes (aunque cooperativas) en el cuerpo. Nunca se ha encontrado evidencia de que las células T y B puedan interconvertirse. Las células T y B son bioquímicamente distintas y esto se refleja en los diferentes marcadores y receptores que poseen en sus superficies celulares. Esto parece ser cierto en todos los vertebrados, aunque existen muchas diferencias en los detalles entre las especies.
- Independientemente de si CLP (ratón) o MLP o un pequeño conjunto de células progenitoras estrechamente relacionadas se atribuyen el mérito de generar la profusión de linfocitos, los mismos progenitores linfoides aún pueden generar algunas células que son claramente mieloides identificables.
Linfopoyesis de células T
Las células T se forman en la médula ósea y luego migran a la corteza del timo para experimentar la maduración en un entorno libre de antígenos durante aproximadamente una semana, donde solo tienen éxito entre el 2 y el 4% de las células T. El 96-98% restante de las células T mueren por apoptosis y son fagocitadas por macrófagos en el timo. Muchos timocitos (células T) mueren durante el proceso de maduración debido a que hay un cribado intensivo para asegurarse de que cada timocito tenga la capacidad de reconocer el complejo auto-péptido: auto-MHC [17] y para la auto tolerancia . El timocito apoptosado muere y se recicla rápidamente.
Al llegar a la madurez, existen varias formas de timocitos que incluyen [18]
- T-helper (necesario para la activación de otras células como las células B y los macrófagos),
- T-citotóxico (que mata las células infectadas por virus),
- Memoria T (células T que recuerdan antígenos encontrados previamente) y
- Células T supresoras (que moderan la respuesta inmunitaria de otros leucocitos). También se llaman células T reguladoras (Treg)
Cuando las células T se activan , experimentan una serie de desarrollos adicionales. Un linfocito T pequeño en reposo experimenta rápidamente una transformación blastogénica en un linfocito grande (13 a 15 μm). Este linfocito grande (conocido en este contexto como linfoblasto ) luego se divide varias veces para producir una población expandida de linfocitos medianos (9-12 μm) y pequeños (5-8 μm) con la misma especificidad antigénica . [19] Los linfocitos T finales activados y diferenciados son nuevamente morfológicamente indistinguibles de un linfocito pequeño en reposo. Por lo tanto, los siguientes estados de desarrollo pueden notarse en secuencia en los análisis de sangre:
- Prolinfocito
- Linfocito grande
- Linfocito pequeño
Mapa básico de la linfopoyesis de células T
Este mapa básico de la formación de células T, en secuencia, está simplificado y es similar a las descripciones de los libros de texto, y es posible que no refleje las últimas investigaciones (Inmunología médica, p. 119).
En el timo
- MLP
- ETP
- DN1
- (B; Mφ)
- DN2
- (DC; NK)
- DN3
- (γδ)
- DN4
- DP
- (TNK; CD4; CD8; Treg)
En la periferia
- (Th1; Th2)
Desarrollo de células T
A diferencia de otros linajes linfoides, el desarrollo de células T ocurre casi exclusivamente en el timo. La linfopoyesis T no ocurre automáticamente, pero requiere señales generadas a partir de las células del estroma tímico . Se han definido varias etapas en las que se requieren reguladores específicos y factores de crecimiento para que prosiga el desarrollo de las células T. Más adelante en el desarrollo de las células T y su maduración, estos mismos factores reguladores se utilizan nuevamente para influir en la especialización de las células T.
Las células T son únicas entre las poblaciones de linfocitos en su capacidad para especializarse aún más como células maduras y volverse aún más maduras. Y las células T vienen en muchos sabores, por ejemplo: las células T TcRαβ convencionales; las denominadas células T TcRγδ no convencionales; Células NKT; y células T reguladoras (Treg). Los detalles sobre el desarrollo y el ciclo de vida de las células T no convencionales están menos descritos en comparación con las células T convencionales.
Etapas de maduración de las células T
Etapa uno: migración tímica
Los progenitores linfoides multipotentes (MLP) ingresan a la vía de las células T cuando emigran al timo. Las células más primitivas del timo son los progenitores de timocitos tempranos (ETP), que retienen todo el potencial linfoide y mieloide, pero existen sólo de forma transitoria y se diferencian rápidamente en linajes T y NK. (Inmunología médica, p. 118)
Etapa dos: expansión proliferativa y compromiso del linaje T
El compromiso final con el linaje de células T ocurre dentro del microambiente tímico, las estructuras microscópicas del timo donde se nutren las células T. Las células T más primitivas conservan la capacidad pluripotencial y pueden diferenciarse en células de linajes mieloides o linfoides (células B, DC, células T o células NK).
Las células T doble negativas más diferenciadas (células DN2) tienen una potencialidad más limitada, pero aún no están completamente restringidas al linaje de células T (todavía pueden convertirse en DC, células T o células NK). Más tarde, están completamente comprometidos con el linaje de células T: cuando los timocitos que expresan los receptores Notch1 se involucran con las células del estroma tímico que expresan los ligandos Notch1, los timocitos finalmente se comprometen con el linaje de las células T. Ver imagen de la galería "Negativos dobles"
Con el compromiso con el linaje de células T, comienza un proceso muy complejo conocido como reordenamiento del gen TcR . Esto crea una enorme diversidad de células T portadoras de receptores de antígenos. Posteriormente, algunas células T abandonan el timo para migrar a la piel y las mucosas .
Etapa tres: selección β
Etapa cuatro: selección de receptores de células T
Sólo del 2% al 3% de los timocitos diferenciadores, aquellos que expresan TcR capaces de interactuar con moléculas MHC, pero tolerantes a los auto-péptidos, [ se necesita más explicación ] sobreviven al proceso de selección de la Etapa Cuatro.
Etapa cinco: diferenciación continua en la periferia
Anteriormente se creía que el timo humano permanecía activo como el sitio de diferenciación de las células T solo hasta la edad adulta temprana y que más tarde en la vida adulta el timo se atrofia , quizás incluso desapareciendo. Informes recientes indican que el timo humano está activo durante toda la vida adulta. Por lo tanto, varios factores pueden contribuir al suministro de células T en la vida adulta: la generación en el timo, la diferenciación extratímica y el hecho de que las células T de memoria tienen una vida larga y sobreviven durante décadas.
Tipos de células T
- Células T no convencionales
El timo también da lugar a las llamadas "células T no convencionales", como las células T γδ, las células T asesinas naturales (NKT) y las células T reguladoras (Treg).
- células T γδ
Las células γδT representan sólo del 1% al 5% de las células T circulantes, pero son abundantes en el sistema inmunológico de la mucosa y la piel, donde representan la población de células T dominante. Estas 'células T no restringidas por MHC' están involucradas en respuestas inmunitarias primarias específicas, vigilancia de tumores, regulación inmunológica y cicatrización de heridas. [20]
Se han descrito varias diferencias entre el desarrollo de células T αβ y γδ. Emigran del timo en "oleadas" de poblaciones clonales, que albergan tejidos discretos. Por ejemplo, un tipo se encuentra en la sangre periférica mientras que otro predomina en el tracto intestinal.
- Células T asesinas naturales
Las células NKT humanas son una población única y se cree que desempeñan un papel importante en la inmunidad tumoral [21] y la inmunorregulación .
- T células reguladoras
Las "Treg" se consideran células T reguladoras de origen natural. Las Treg comprendían aproximadamente el 5% de las células T CD4 + circulantes. Se cree que estas células poseen una importante propiedad de autoinmunidad al regular las células T "autorreactivas" en la periferia . (Inmunología médica, p. 117-122)
Linfopoyesis de células B
Las células B se forman y maduran en la médula ósea (y el bazo).
Es una buena ayuda mnemotécnica el hecho de que las células B se formen en la médula ósea, pero es una mera coincidencia ya que las células B se estudiaron por primera vez en la bolsa de Fabricio del pollo y es de esta bolsa que las células B obtienen su nombre.
Estas células B luego abandonan la médula ósea y migran a los tejidos linfoides periféricos, como un ganglio linfático. Una vez en un órgano linfoide secundario, la célula B puede introducirse en un antígeno que sea capaz de reconocer.
A través de este reconocimiento de antígenos y otras interacciones celulares, la célula B se activa y luego se divide y se diferencia para convertirse en una célula plasmática. La célula plasmática, un producto final de las células B, es una célula secretora de anticuerpos muy activa que ayuda a proteger el cuerpo atacando y uniéndose al antígeno.
Incluso después de muchas décadas de investigación, persiste cierta controversia en cuanto a dónde maduran las células B y "completan su educación", con la posibilidad de que el sitio también pueda ser parcialmente tejidos linfoides peri-intestinales . [22]
La linfopoyesis B se produce exclusivamente en la médula ósea y los linfocitos B se producen de forma continua a lo largo de la vida allí en un 'microambiente' compuesto por células estromales , matriz extracelular , citocinas y factores de crecimiento, que son fundamentales para la proliferación, diferenciación y supervivencia de los linfocitos B tempranos y -precursores del linaje.
La proporción relativa de células B precursoras en la médula ósea permanece bastante constante a lo largo de la vida de un organismo. Hay etapas como las células Pre-BI (5% a 10% del total); Células pre-B-II (60% a 70%) mientras que el 20% a 25% restante son células B inmaduras. La mayoría de los libros de texto dicen que las células B maduran en la médula ósea pero, por lo general, las células B inmaduras migran al bazo para una "educación superior" de algún tipo, donde pasan por etapas de transición antes de la maduración final (Medical Immunology, p. 136).
Los linfocitos B se identifican por la presencia de inmunoglobulina G soluble (IgG). Esta es la inmunoglobulina protectora más común en el cuerpo adulto. Después de la estimulación antigénica, las células B se diferencian en células plasmáticas que secretan grandes cantidades de IgG soluble. Esta es la etapa final de la linfopoyesis B, pero es el factor decisivo porque las células plasmáticas deben emitir anticuerpos cerca de una fuente de infección o diseminarlos en la sangre para combatir una infección a distancia o en una parte inaccesible del cuerpo.
Mapa básico de la linfopoyesis de células B
Un mapa de linfopoyesis de células B generalmente considerado válido es el siguiente en secuencia, en dos partes, la primera en la médula ósea y la segunda en el bazo: [23] El proceso de desarrollo en la médula ósea ocurre en los centros germinales.
En la médula ósea
- Pro-B
- Pre-BI
- Pre-B-II grande
- Pre-B-II pequeño
- Inmaduro)
En el bazo
- T1
- T2 / T3
- (Zona marginal (MZ); B-1; B-2)
- B-2 se diferencian más en:
- (Centro Germinal (GC); Memoria; Plasma)
Linfopoyesis de células NK
Las células NK, que carecen de receptores específicos de antígeno, se desarrollan en la médula ósea. Después de la maduración y la liberación de la médula, circulan en la sangre a lo largo de su vida en busca de oportunidades. La oportunidad que buscan es encontrar y reconocer y luego matar células anormales como el cáncer o las células infectadas por virus. Es bien sabido que los linfocitos nunca tienen gránulos o al menos no tienen gránulos que sean fácilmente visibles incluso después de la tinción . Sin embargo, las células NK son la excepción. Tienen numerosos gránulos que proporcionan su capacidad para matar células y estos gránulos son la razón por la que las células NK tienen un nombre alternativo, LGL, Large Granular Lymphocytes.
Las células NK no solo tienen un nombre pegadizo en el título de la película (Asesino natural), sino que también son los únicos linfocitos que se consideran parte del sistema inmunológico innato (en contraste con el sistema inmunológico adaptativo . Sin embargo, están mucho más estrechamente relacionados con las células T (parte de el sistema inmune adaptativo ) que a otras células del sistema inmune innato. Las células NK no solo comparten muchos marcadores de superficie, funciones y actividades en común con las células T, sino que también surgen de un progenitor T / NK común. El precursor T / NK es También se cree que es la fuente de una subpoblación de CD linfoides (Medical Immunology, p. 121).
Las células NK tienen una definición de 'código de barras' como linfocitos CD3, CD16 +, CD56t. (Consulte la sección de códigos de barras de este artículo). Los progenitores de NK se pueden encontrar principalmente en el timo (ratón), pero el timo no es absolutamente necesario para el desarrollo de NK. Probablemente, las células NK pueden desarrollarse en una variedad de órganos, pero se desconoce el sitio principal de desarrollo de las células NK.
En los seres humanos, la mayoría (85 a 90%) de las células NK tienen una alta capacidad citolítica (la capacidad de lisar células). Un subconjunto más pequeño (10 a 15%) llamado NK 'CD56 brillante' es el principal responsable de la producción de citocinas y ha mejorado la supervivencia . Al viajar a los ganglios linfáticos , las células NK 'CD56 brillantes' se diferencian nuevamente en células NK maduras que expresan receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), receptores de citotoxicidad natural (NCR) y moléculas de adhesión críticas . (Inmunología médica, p. 122)
Linfopoyesis de células dendríticas
La célula dendrítica generalmente se abrevia DC o DC. El proceso por el cual las células CLP pueden diferenciarse para generar células dendríticas de linaje linfoide aún no está bien definido. [24]
Las CD son células presentadoras de antígenos altamente especializadas y eficientes . Las células de apariencia idéntica provienen tanto de un linaje mieloide (denominadas células dendríticas mieloides) como de un linaje linfoide (denominadas células dendríticas plasmocitoides ).
El desarrollo y la regulación de la CC no están bien caracterizados. Si bien los precursores de DC se han identificado en el hígado, el timo y la médula ósea del feto humano, se cree que durante la vida adulta las DC se producen solo a partir de la médula ósea y se liberan en la sangre para deambular y asentarse. En general, una gran cantidad de DC de diversos tipos se envían por todo el cuerpo, especialmente en epitelios como la piel, para controlar a los invasores y picar sus antígenos. (Inmunología médica, p. 122)
Comparación de asesinos por linfopoyesis
Los linfocitos tienen una serie de propiedades alarmantes, como la posibilidad de pasear por el cuerpo y tomar alojamiento en casi cualquier lugar, y mientras que en los comandos de la edición manera en forma de citocinas y quimiocinas y linfocinas , los comandos que afectan a muchos tipos de células en el cuerpo y que también puede inducir de forma recursiva más linfopoyesis. Un patrón de comportamiento fuerte que cautiva a los investigadores y al público por igual es la capacidad de los linfocitos de actuar como policía, juez y verdugo para matar otras células o exigir que se suiciden, una orden que generalmente se obedece. Parece que no hay otra opción de sentencia disponible.
Los asesinos se distinguen de las células como los macrófagos que comen otras células o mastican los desechos mediante un método llamado fagocitosis . Los asesinos no usan la fagocitosis, simplemente matan y dejan la limpieza a otras células.
Se sabe que los asesinos atacan las células infectadas por virus y las células que se han vuelto cancerosas. Debido a estas habilidades, se han realizado muchas investigaciones para transformar estas cualidades en terapia médica, pero el progreso ha sido lento.
Aquí está el desfile de asesinos y cómo funcionan:
- Células T citotóxicas
(también llamados Tc o linfocitos T citolíticos específicos de antígeno ( CTL) ). [25] Tc mata por apoptosis y salpica a su objetivo con perforina o granzimas o bien usa la Interacción Fas-Fasl para ordenar la eliminación del objetivo. Esto mata las células que están infectadas y muestran antígeno.
- Células NK (también llamadas LGL (linfocitos granulares grandes))
Estos matan con exactamente los mismos métodos que el Tc, pero no tienen interacción con ningún antígeno. Seleccionan sus objetivos en función de las moléculas típicas que muestran las células que están sometidas a estrés por una infección viral. Las células NK se encuentran principalmente en la circulación (5-15% de los linfocitos circulantes) pero también se distribuyen en los tejidos en todas partes. [26]
- Las células LAK (asesinas activadas por linfocinas) son un subconjunto clínico / de laboratorio de células NK promovidas por IL-2 para atacar las células tumorales. [27]
- Células NKT ver artículo principal de células T asesinas naturales
Células T asesinas naturales. Las células T NK humanas son una población única (que expresan marcadores de células NK como CD56 y KIR). Se cree que las células NKT desempeñan un papel importante en la inmunidad e inmunorregulación tumoral. (Medical Immunology, p. 135), pero se sabe poco. La evidencia reciente sugiere que el trabajo junto con las células estrelladas hepáticas es una célula presentadora de antígenos residente en el hígado que presenta antígenos lipídicos y estimula la proliferación de las células NKT.
- Células T naturales tipo asesino
Un grupo heterogéneo con propiedades mal definidas.
Sin embargo, en resumen, no se conoce ninguna célula o conjunto de células que sea capaz de matar células cancerosas en general.
Etiquetado de linfopoyesis
Debido a que todos los glóbulos blancos son microscópicos, incoloros y, a menudo, aparentemente idénticos en apariencia, se identifican individualmente por sus marcadores químicos naturales, muchos de los cuales han sido analizados y nombrados. Cuando dos celdas tienen los mismos marcadores, se asume razonablemente que las celdas son idénticas en ese momento. Un conjunto de marcadores se describe coloquialmente como el código de barras para esa celda o esa línea celular.
- Aquí hay un ejemplo de cómo puede llegar a ser un código de barras, para la importantísima célula madre hematopoyética (HSC) como ejemplo.
Las HSC se describen técnicamente como: carecen de tirosina quinasa 3 similar a FMS (Flt3) y carecen de los marcadores específicos de linajes linfoides discretos (Lin), pero expresan altos niveles de Sca1 y c-kit; Las HSC también expresan CD44, niveles bajos de Thy1.1 (CD90), pero no IL-7Ra o CD27.
Esto se denomina fenotipo (superficial) de una HSC. Puede expresarse como un conjunto (Lin2, Sca1high, c-kit high, CD44 +, Thy1.1low, CD27 2 e IL-7Ra2). ¡Este juego es un 'código de barras' para el HSC, similar a la etiqueta de código de barras adherida a su bolsa de plástico de ala de pollo para pagar en un supermercado! Los científicos usan estos códigos de barras para verificar, clasificar y acumular células para muchos propósitos, a menudo usando métodos de laboratorio como la citometría de flujo celular . Estos códigos de barras definen parcialmente el significado moderno del fenotipo para los leucocitos .
La progresión de la diferenciación de HSC y el compromiso de linaje está indicada por cambios en este fenotipo . Es decir, a medida que cambia la celda, los marcadores también cambiarán y el código de barras cambiará.
- Códigos de barras típicos para algunos tipos de células que aparecen en este artículo.
Tipo de célula | Código de barras |
---|---|
ETP | C-Kit +, CD44 +, CD25- |
DN1 | CD44 +, CD25- |
DN2 | CD44 +, CD25 + |
- Nota que explica los detalles de los parámetros del código de barras: Flt3 es un receptor de citocina tirosina quinasa que se cree que es importante en el desarrollo linfoide temprano. Además, Flt3 juega un papel importante en el mantenimiento de los progenitores linfoides B. CD27 juega un papel en la proliferación, diferenciación y apoptosis linfoide. La adquisición de CD27 y Flt3 por el HSC coincide con la pérdida del potencial de repoblación a largo plazo. En esta etapa, las células retienen el potencial tanto linfoide como mieloide y se denominan progenitores multipotentes. (Inmunología médica, p. 114)
Desarrollo de conocimientos sobre linfopoyesis
Continuamente surgen nuevas preguntas en inmunología como si hubiera una célula madre para las preguntas. Por ejemplo, se pensaba que el proceso de linfopoyesis era una secuencia unidireccional ordenada y directa. Pero no está claro si los linfocitos en etapa terminal provienen de progenitores que son poblaciones homogéneas o poblaciones superpuestas. Tampoco está claro si los linajes de linfocitos se desarrollan a través de un continuo de diferenciación con una pérdida progresiva de opciones de linaje o si los eventos abruptos dan como resultado la adquisición de ciertas propiedades. [28]
Los cambios en el citoplasma, la morfología del núcleo celular, los gránulos, la bioquímica interna de la célula, las moléculas de señalización y los marcadores de la superficie celular son difíciles de correlacionar con etapas definidas de la linfopoyesis. Las diferencias morfológicas no solo corresponden a los pasos de la mitosis (división celular somática), sino que son el resultado de "procesos de maduración" continuos del núcleo celular y del citoplasma, por lo que no se debe ser demasiado rígido sobre las distinciones morfológicas entre ciertas etapas celulares. . [29]
- Modelos y actualizaciones del árbol genealógico de la linfopoyesis
Hasta hace poco, el modelo del CMP que genera todas las células mieloides y del CLP que genera todas las células linfoides se consideraba necesario y suficiente para explicar los hechos conocidos observados en la generación de WBC, y todavía se encuentra en la mayoría de los libros de texto básicos. Sin embargo, comenzando alrededor del 2000 y ganando impulso después de 2005 [30] tanto en estudios en humanos como en ratones, se observaron nuevas complejidades y se publicaron en artículos. [ cita requerida ] Estos estudios son importantes ahora principalmente para los investigadores de inmunología, pero es probable que eventualmente conduzcan a cambios en los tratamientos médicos.
Los cambios fueron provocados por observaciones de que la linfopoyesis no siempre se dividía en dos linajes a nivel de CLP. Peor aún, algunos macrófagos (considerados durante mucho tiempo un linaje mieloide) podrían ser generados por progenitores de linaje linfoide. En esencia, el enfoque se ha desplazado del CLP al MLP [ cita requerida ] (progenitores linfoides especificados), que son claramente progenitores linfoides pero conservan algo de potencial mieloide, particularmente la capacidad tanto en humanos como en ratones para producir macrófagos, uno de los el más versátil de los defensores de las células inmunitarias, y también muchas células dendríticas, los mejores "perros guardianes" de los invasores de antígenos.
Sin embargo, sean cuales sean los detalles, el proceso de linfopoyesis siempre parece dar lugar sin descanso a una progenie con atributos y habilidades especiales - "superpoderes" por así decirlo - pero con un potencial de desarrollo linfoide progresivamente más restringido.
Fases de desarrollo
El viejo modelo: linfoide vs mieloide
Este modelo de linfopoyesis tenía la virtud de una relativa simplicidad, concordancia con la nomenclatura y la terminología, y sigue siendo esencialmente válido para el ratón de laboratorio.
- pHSC células madre hematopoyéticas pluripotentes, autorrenovables [31] que dan lugar a
- Progenitores multipotentes MPP , que dan lugar a
- ELP (o PRO) prolinfocitos , progenitores linfoides temprana, y finalmente a la
- CLP Progenitor linfoide común, un tipo de célula totalmente comprometida con el linaje linfoide.
Las células pHSC, MPP y ELP no están completamente comprometidas con el linaje linfoide porque si una se retira a una ubicación diferente, puede diferenciarse en una progenie no linfoide. Sin embargo, CLP está comprometido con el linaje linfoide. El CLP es la célula de tránsito responsable de estas etapas de desarrollo (generalmente paralelas), a continuación:
- Células NK
- Células dendríticas (linaje linfoide; DC2 [32] )
- Células B progenitoras
- Células Pro-B => Células B Early Pro (o pre-pre) -B => Células B Late Pro (o pre-pre)
- Células pre-B grandes => Células pre-B pequeñas
- Células B inmaduras
- Células B => (células B1; células B2)
- Células de plasma
- Células pro-T
- Células T
Nuevo modelo: modelo mieloide / linfoide mixto
Investigación sobre nuevos modelos (no ratones)
En 2008 se descubrió que "la mayoría de las células progenitoras tímicas tempranas [ETP] no se comprometen a convertirse en células T en el momento en que llegan a la glándula timo. Las células ETP retuvieron la capacidad de convertirse en células T o células mieloides". [33] [34]
Ver también: [35] [36] [37] [38] [39] [40]
Vista gráfica del modelo antiguo frente al modelo mielo-linfoide mixto
Lado a lado. Comparación de los modelos de linaje nuevo y antiguo.
Diagrama de flujo mielo-linfoide de linaje revisado.
Textos de referencia de inmunología general
Los textos en negrita son los más citados en este artículo.
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- Atlas de color de hematología ; Theml et al .; Thieme; 2004; ISBN 1-58890-193-9
- Dinámica del cáncer ; Steven A. Frank; Princeton University Press, Princeton, Nueva Jersey; 2007; ISBN 978-0-691-13366-9 , Licencia pública Creative Commons
- Inmunología fundamental , 5ª edición; William E. Paul (editor); Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2003; ISBN 0-7817-3514-9
- Inmunobiología: El sistema inmunológico en la salud y la ciencia , 6ª edición; Janeway, Travers; 2005; Garland Science Publishing, Nueva York; ISBN 0-8153-4101-6
- Libro de texto de introducción a la inmunología (libro electrónico; segunda edición revisada); Nandini Shetty; New Age International (P) Limited, Editores, India; 2005; ISBN 81-224-2335-3
- Instant Notes in Immunology , 2ª ed.; Lydyard, Whelan, Fanger; Taylor y Francis Group; 2004; Versión de China ISBN 978-7-03-025225-8; 46RMB Librería Wangfujing
- Inmunología médica —6ª ed.; G. Virella, editor; Informa Healthcare USA, Inc; 2007; ISBN 978-0-8493-9696-0
- Biología de células madre ; Marshak, Gardner, Gottlieb; Prensa de laboratorio Cold Spring Harbor; 2001; ISBN 0-87969-575-7 / 01
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Referencias
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- ^ No es una decisión dividida para la hematopoyesis humana; Kenneth Dorshkind; Nature Immunology Volumen 11 Número 7 de julio de 2010 p. 569-570
Imágenes Adicionales
Vistas alternativas de linajes
Linaje de células sanguíneas. Para la escala, tenga en cuenta que los megacariocitos (50-100 μm) son de 10 a 15 veces más grandes que un glóbulo rojo típico.
Linaje de células sanguíneas. Basado en la capacidad de autorrenovación.
Vista esquematica. Linajes bien definidos.
Lado a lado. Comparación de los modelos de linaje nuevo y antiguo.
enlaces externos
- El www.copewithcytokines.de Mini-portal a la terminología de la linfopoyesis
- Linfopoyesis en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- " Linfopoyesis " en el Diccionario médico de Dorland
- Resumen en hematologica.pl