Mutagénesis / m Ju t ə dʒ ɛ n ɪ s ɪ s / es un proceso por el cual la información genética de un organismo se cambia por la producción de una mutación . Puede ocurrir de forma espontánea en la naturaleza o como resultado de la exposición a mutágenos . También se puede lograr experimentalmente utilizando procedimientos de laboratorio. Un mutágeno es un agente causante de mutaciones, ya sea químico o físico, que resulta en un aumento de la tasa de mutaciones en el código genético de un organismo. En la naturaleza, la mutagénesis puede provocar cáncer y diversas enfermedades hereditarias., pero también es una fuerza impulsora de la evolución. La mutagénesis como ciencia se desarrolló sobre la base del trabajo realizado por Hermann Muller , Charlotte Auerbach y JM Robson en la primera mitad del siglo XX. [1]
Historia
El ADN puede ser modificado, ya sea de forma natural o artificial, por una serie de agentes físicos, químicos y biológicos, dando lugar a mutaciones . Hermann Muller descubrió que las "altas temperaturas" tienen la capacidad de mutar genes a principios de la década de 1920, [2] y en 1927, demostró un vínculo causal con la mutación al experimentar con una máquina de rayos X , notando cambios filogenéticos al irradiar moscas de la fruta con relativamente alta dosis de radiografías . [3] [4] Muller observó una serie de reordenamientos cromosómicos en sus experimentos y sugirió la mutación como causa de cáncer. [5] [6] La asociación de la exposición a la radiación y el cáncer se había observado ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Röntgen y el descubrimiento de la radiactividad por Henri Becquerel . [7] Lewis Stadler , contemporáneo de Muller, también mostró el efecto de los rayos X sobre las mutaciones en la cebada en 1928, y de la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. [8] En la década de 1940, Charlotte Auerbach y JM Robson encontraron que la mostaza El gas también puede causar mutaciones en las moscas de la fruta. [9]
Si bien los primeros investigadores pudieron observar fácilmente los cambios en el cromosoma causados por los rayos X y el gas mostaza, otros cambios en el ADN inducidos por otros mutágenos no fueron tan fácilmente observables; el mecanismo por el cual ocurren puede ser complejo y tomar más tiempo para desentrañar. Por ejemplo, se sugirió que el hollín era una causa de cáncer ya en 1775, [10] y se demostró que el alquitrán de hulla causaba cáncer en 1915. [11] Más tarde se demostró que las sustancias químicas involucradas en ambos eran hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) . [12] Los HAP por sí mismos no son cancerígenos, y en 1950 se propuso que las formas cancerígenas de los HAP son los óxidos producidos como metabolitos a partir de procesos celulares. [13] El proceso metabólico se identificó en la década de 1960 como catálisis por el citocromo P450 , que produce especies reactivas que pueden interactuar con el ADN para formar aductos o moléculas producto que resultan de la reacción del ADN y, en este caso, el citocromo P450; [14] [15] el mecanismo por el cual los aductos de PAH dan lugar a una mutación, sin embargo, aún está bajo investigación.
Distinción entre una mutación y un daño en el ADN
El daño al ADN es una alteración anormal en la estructura del ADN que, por sí misma, no puede replicarse cuando el ADN se replica . Por el contrario, una mutación es un cambio en la secuencia de ácido nucleico que puede replicarse; por tanto, una mutación puede heredarse de una generación a la siguiente. El daño puede ocurrir por adición química (aducto) o alteración estructural de una base de ADN (creando un nucleótido o fragmento de nucleótido anormal), o una ruptura en una o ambas cadenas de ADN. Tal daño del ADN puede resultar en mutación. Cuando se replica el ADN que contiene daño, se puede insertar una base incorrecta en la nueva hebra complementaria a medida que se sintetiza (ver Reparación del ADN § Síntesis de translesiones ). La inserción incorrecta en la nueva hebra ocurrirá frente al sitio dañado en la hebra plantilla, y esta inserción incorrecta puede convertirse en una mutación (es decir, un par de bases cambiado) en la siguiente ronda de replicación. Además, las roturas de doble hebra en el ADN pueden repararse mediante un proceso de reparación inexacto, unión de extremos no homólogos , que produce mutaciones. Normalmente, las mutaciones pueden evitarse si los sistemas de reparación del ADN precisos reconocen el daño del ADN y lo reparan antes de completar la siguiente ronda de replicación. Al menos 169 enzimas se emplean directamente en la reparación del ADN o influyen en los procesos de reparación del ADN. De estos, 83 se emplean directamente en los 5 tipos de procesos de reparación del ADN indicados en el cuadro que se muestra en el artículo Reparación del ADN .
El ADN nuclear de los mamíferos puede sufrir más de 60.000 episodios de daño por célula por día, como se indica con las referencias en el daño del ADN (de origen natural) . Si no se corrigen , estos aductos, después de una replicación errónea más allá de los sitios dañados, pueden dar lugar a mutaciones. En la naturaleza, las mutaciones que surgen pueden ser beneficiosas o perjudiciales; esta es la fuerza impulsora de la evolución. Un organismo puede adquirir nuevos rasgos a través de una mutación genética, pero la mutación también puede resultar en una función alterada de los genes y, en casos severos, causa la muerte del organismo. La mutación también es una fuente importante de adquisición de resistencia a los antibióticos en las bacterias y a los agentes antifúngicos en las levaduras y los mohos. [16] [17] En un entorno de laboratorio, la mutagénesis es una técnica útil para generar mutaciones que permite examinar en detalle las funciones de genes y productos génicos, produciendo proteínas con características mejoradas o funciones novedosas, así como cepas mutantes con útiles propiedades. Inicialmente, la capacidad de la radiación y los mutágenos químicos para causar mutaciones se aprovechó para generar mutaciones aleatorias, pero posteriormente se desarrollaron técnicas para introducir mutaciones específicas.
En los seres humanos, un promedio de 60 nuevas mutaciones se transmiten de padres a hijos. Los machos humanos, sin embargo, tienden a transmitir más mutaciones dependiendo de su edad, transmitiendo un promedio de dos nuevas mutaciones a su progenie con cada año adicional de su edad. [18] [19]
Mecanismos
La mutagénesis puede ocurrir de forma endógena (por ejemplo, hidrólisis espontánea), a través de procesos celulares normales que pueden generar especies reactivas de oxígeno y aductos de ADN, o por error en la replicación y reparación del ADN. [20] La mutagénesis también puede ocurrir como resultado de la presencia de mutágenos ambientales que inducen cambios en el ADN de un organismo. El mecanismo por el cual se produce la mutación varía según el mutágeno o el agente causal implicado. La mayoría de los mutágenos actúan directa o indirectamente a través de metabolitos mutagénicos sobre el ADN de un organismo, produciendo lesiones. Sin embargo, algunos mutágenos pueden afectar el mecanismo de replicación o partición cromosómica y otros procesos celulares.
La mutagénesis también puede ser autoinducida por organismos unicelulares cuando las condiciones ambientales son restrictivas para el crecimiento del organismo, como bacterias que crecen en presencia de antibióticos, levaduras que crecen en presencia de un agente antifúngico u otros organismos unicelulares que crecen en un ambiente que carece de un nutriente esencial [21] [22] [23]
Muchos mutágenos químicos requieren activación biológica para convertirse en mutagénicos. Un grupo importante de enzimas implicadas en la generación de metabolitos mutagénicos es el citocromo P450 . [24] Otras enzimas que también pueden producir metabolitos mutagénicos incluyen glutatión S-transferasa y epóxido hidrolasa microsomal . Los mutágenos que no son mutagénicos por sí mismos, pero que requieren activación biológica, se denominan promutagens.
Si bien la mayoría de los mutágenos producen efectos que finalmente dan como resultado errores en la replicación, por ejemplo creando aductos que interfieren con la replicación, algunos mutágenos pueden afectar directamente el proceso de replicación o reducir su fidelidad. Un análogo de base como el 5-bromouracilo puede sustituir a la timina en la replicación. Los metales como el cadmio, el cromo y el níquel pueden aumentar la mutagénesis de varias formas además del daño directo del ADN, por ejemplo, reduciendo la capacidad de reparar errores y produciendo cambios epigenéticos. [25]
Las mutaciones a menudo surgen como resultado de problemas causados por lesiones del ADN durante la replicación, lo que resulta en errores en la replicación. En las bacterias, el daño extenso al ADN debido a mutágenos da como resultado espacios de ADN monocatenarios durante la replicación. Esto induce la respuesta SOS , un proceso de reparación de emergencia que también es propenso a errores, generando mutaciones. En las células de mamíferos, el estancamiento de la replicación en los sitios dañados induce una serie de mecanismos de rescate que ayudan a evitar las lesiones del ADN; sin embargo, esto también puede dar lugar a errores. La familia Y de ADN polimerasas se especializa en la derivación de lesiones de ADN en un proceso denominado síntesis de translesión (TLS) por el cual estas polimerasas de derivación de lesiones reemplazan la ADN polimerasa replicativa de alta fidelidad estancada, transitan la lesión y extienden el ADN hasta que la lesión ha pasado de manera tal que que se puede reanudar la replicación normal; estos procesos pueden ser propensos a errores o estar libres de errores.
Daño del ADN y mutación espontánea
La cantidad de episodios de daño del ADN que ocurren en una célula de mamífero por día es alta (más de 60.000 por día). La aparición frecuente de daños en el ADN es probablemente un problema para todos los organismos que contienen ADN, y la necesidad de hacer frente al daño del ADN y minimizar sus efectos nocivos es probablemente un problema fundamental para la vida. [ cita requerida ]
La mayoría de las mutaciones espontáneas probablemente surgen de la síntesis de translesiones propensa a errores más allá de un sitio de daño del ADN en la hebra molde durante la replicación del ADN. Este proceso puede superar bloqueos potencialmente letales, pero a costa de introducir inexactitudes en el ADN hijo. La relación causal del daño del ADN con la mutación espontánea se ilustra por la bacteria E. coli en crecimiento aeróbico , en la que el 89% de las mutaciones de sustitución de bases que ocurren espontáneamente son causadas por el daño del ADN inducido por especies reactivas de oxígeno (ROS). [26] En la levadura, más del 60% de las sustituciones y deleciones espontáneas de pares de bases simples probablemente se deben a la síntesis de translesiones. [27]
Una fuente importante adicional de mutaciones en eucariotas es el proceso de reparación del ADN inexacto de unión de extremos no homólogos , que a menudo se emplea en la reparación de roturas de doble hebra. [28]
En general, parece que la principal causa subyacente de la mutación espontánea es la síntesis de translesiones propensa a errores durante la replicación del ADN y que la vía de reparación de unión de extremos no homóloga propensa a errores también puede ser un contribuyente importante en eucariotas.
Hidrólisis espontánea
El ADN no es completamente estable en solución acuosa y puede ocurrir la depurificación del ADN. En condiciones fisiológicas, el enlace glicosídico se puede hidrolizar espontáneamente y se estima que se depurinan 10.000 sitios de purina en el ADN cada día en una célula. [20] Existen numerosas vías de reparación del ADN para el ADN; sin embargo, si el sitio apurínico no se repara, puede ocurrir una incorporación incorrecta de nucleótidos durante la replicación. La adenina se incorpora preferentemente mediante ADN polimerasas en un sitio apurínico .
La citidina también puede desaminarse a uridina a una quincena de la tasa de depurinación y puede resultar en una transición de G a A. Las células eucariotas también contienen 5-metilcitosina , que se cree que participa en el control de la transcripción de genes, que puede desaminarse en timina.
Tautomería
La tautomerización es el proceso mediante el cual los compuestos se reorganizan espontáneamente para asumir sus formas de isómeros estructurales . Por ejemplo, las formas ceto (C = O) de guanina y timina pueden reorganizarse en sus formas raras enol (-OH), mientras que las formas amino (-NH 2 ) de adenina y citosina pueden resultar en el imino (= NH) más raro. formas. En la replicación del ADN, la tautomerización altera los sitios de apareamiento de bases y puede causar un apareamiento inadecuado de bases de ácidos nucleicos. [29]
Modificación de bases
Las bases pueden ser modificadas endógenamente por moléculas celulares normales. Por ejemplo, el ADN puede ser metilado por S-adenosilmetionina , alterando así la expresión del gen marcado sin incurrir en una mutación en la propia secuencia de ADN. La modificación de histonas es un proceso relacionado en el que las proteínas de histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN pueden modificarse de manera similar mediante metilación, fosforilación o acetilación; estas modificaciones pueden actuar para alterar la expresión génica del ADN local y también pueden actuar para indicar ubicaciones de ADN dañado que necesitan reparación. El ADN también se puede glicosilar mediante azúcares reductores .
Muchos compuestos, como los HAP, las aminas aromáticas , las aflatoxinas y los alcaloides de pirrolizidina , pueden formar especies reactivas de oxígeno catalizadas por el citocromo P450. Estos metabolitos forman aductos con el ADN, lo que puede provocar errores en la replicación, y los aductos aromáticos voluminosos pueden formar una intercalación estable entre las bases y bloquear la replicación. Los aductos también pueden inducir cambios conformacionales en el ADN. Algunos aductos también pueden resultar en la depurinación del ADN; [30] Sin embargo, no se sabe cuán significativa es la depurinación causada por los aductos en la generación de la mutación.
La alquilación y arilación de bases pueden provocar errores en la replicación. Algunos agentes alquilantes como las N- nitrosaminas pueden requerir la reacción catalítica del citocromo P450 para la formación de un catión alquilo reactivo. El N 7 y O 6 de la guanina y el N 3 y N 7 de la adenina son los más susceptibles al ataque. Los aductos de N 7 -guanina forman la mayor parte de los aductos de ADN , pero parecen no ser mutagénicos. Sin embargo, la alquilación en O 6 de la guanina es dañina porque la reparación por escisión del aducto de O 6 de la guanina puede ser deficiente en algunos tejidos, como el cerebro. [31] La metilación O 6 de la guanina puede resultar en una transición de G a A , mientras que la O 4 -metiltilina puede estar mal emparejada con la guanina. Sin embargo, el tipo de mutación generada puede depender del tamaño y tipo del aducto, así como de la secuencia de ADN. [32]
La radiación ionizante y las especies reactivas de oxígeno a menudo oxidan la guanina para producir 8-oxoguanina .
Daño a la columna vertebral
La radiación ionizante puede producir radicales libres altamente reactivos que pueden romper los enlaces en el ADN. Las roturas bicatenarias son especialmente dañinas y difíciles de reparar, ya que producen translocación y deleción de parte de un cromosoma. Los agentes alquilantes como el gas mostaza también pueden causar roturas en la columna vertebral del ADN. El estrés oxidativo también puede generar especies de oxígeno altamente reactivas que pueden dañar el ADN. La reparación incorrecta de otros daños inducidos por especies altamente reactivas también puede conducir a mutaciones.
Reticulación
Los enlaces covalentes entre las bases de los nucleótidos en el ADN, ya sean de la misma hebra o hebras opuestas, se denominan reticulación de ADN ; El entrecruzamiento del ADN puede afectar tanto a la replicación como a la transcripción del ADN, y puede ser causado por la exposición a una variedad de agentes. Algunas sustancias químicas de origen natural también pueden promover la reticulación, como los psoralenos después de la activación por radiación UV y el ácido nitroso. El entrecruzamiento entre cadenas (entre dos cadenas) causa más daño, ya que bloquea la replicación y la transcripción y puede causar roturas y reordenamientos cromosómicos. Algunos reticulantes como ciclofosfamida , mitomicina C y cisplatino se utilizan como quimioterapéuticos contra el cáncer debido a su alto grado de toxicidad para las células en proliferación.
Dimerización
La dimerización consiste en la unión de dos monómeros para formar un oligómero, como la formación de dímeros de pirimidina como resultado de la exposición a la radiación UV , que promueve la formación de un anillo de ciclobutilo entre timinas adyacentes en el ADN. [33] En las células de la piel humana, se pueden formar miles de dímeros en un día debido a la exposición normal a la luz solar. La ADN polimerasa η puede ayudar a evitar estas lesiones sin errores; [34] sin embargo, las personas con una función de reparación del ADN defectuosa, como las que padecen xeroderma pigmentoso , son sensibles a la luz solar y pueden ser propensas al cáncer de piel.
Intercalación entre bases
La estructura plana de sustancias químicas como el bromuro de etidio y la proflavina les permite insertarse entre bases en el ADN. Este inserto hace que la columna vertebral del ADN se estire y hace que sea más probable que ocurra un deslizamiento en el ADN durante la replicación, ya que la unión entre las hebras se vuelve menos estable por el estiramiento. El deslizamiento hacia adelante dará como resultado una mutación por deleción , mientras que el deslizamiento hacia atrás dará como resultado una mutación por inserción . Además, la intercalación en el ADN de antraciclinas como daunorubicina y doxorrubicina interfiere con el funcionamiento de la enzima topoisomerasa II , bloqueando la replicación y provocando recombinación homóloga mitótica.
Mutagénesis insercional
Los transposones y los virus pueden insertar secuencias de ADN en regiones codificantes o elementos funcionales de un gen y dar como resultado la inactivación del gen.
Mecanismos de mutagénesis adaptativa
La mutagénesis adaptativa se ha definido como mecanismos de mutagénesis que permiten a un organismo adaptarse a un estrés ambiental. Dado que la variedad de estreses ambientales es muy amplia, los mecanismos que lo habilitan también son bastante amplios, según ha demostrado la investigación en el campo. Por ejemplo, en bacterias, mientras que se ha demostrado que la modulación de la respuesta SOS y la síntesis de ADN del profago endógeno aumentan la resistencia de Acinetobacter baumannii a la ciprofloxacina. [16] Se presume que los mecanismos de resistencia están vinculados a una mutación cromosómica intransferible mediante transferencia horizontal de genes en algunos miembros de la familia Enterobacteriaceae, como E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp. Y Enterobacter spp. [35] Los eventos cromosómicos, especialmente la amplificación de genes, también parecen ser relevantes para esta mutagénesis adaptativa en bacterias. [36]
La investigación en células eucariotas es mucho más escasa, pero los eventos cromosómicos también parecen ser bastante relevantes: mientras que se ha informado que una recombinación intracromosómica ectópica está involucrada en la adquisición de resistencia a la 5-fluorocitosina en Saccharomyces cerevisiae , [17] se ha encontrado que las duplicaciones del genoma confieren resistencia en S. cerevisiae a ambientes pobres en nutrientes. [21] [37] [38]
Aplicaciones de laboratorio
En el laboratorio, la mutagénesis es una técnica mediante la cual las mutaciones del ADN se diseñan deliberadamente para producir genes, proteínas o cepas de organismos mutantes. Se pueden mutar varios constituyentes de un gen, como sus elementos de control y su producto génico, de modo que se pueda examinar en detalle la función de un gen o proteína. La mutación también puede producir proteínas mutantes con propiedades alteradas o funciones mejoradas o novedosas que pueden resultar de utilidad comercial. También se pueden producir cepas mutantes de organismos que tengan aplicaciones prácticas o que permitan investigar la base molecular de una función celular particular.
Los primeros métodos de mutagénesis produjeron mutaciones completamente aleatorias; sin embargo, los métodos modernos de mutagénesis son capaces de producir mutaciones específicas de sitio . Las técnicas de laboratorio modernas utilizadas para generar estas mutaciones incluyen:
- Mutagénesis dirigida
- Mutagénesis dirigida al sitio / mutagénesis por PCR
- Mutagénesis insercional
- Mutagénesis marcada con firma
- Mutagénesis de transposones
- Mutagénesis por saturación de secuencia
Ver también
- Carcinogénesis
- Daño al ADN (de origen natural)
- Reparación de ADN
- Mutageno
- Mutación
- Cría por mutación
- Tasa de mutación
- Transfección
Referencias
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