Ácido micólico

Los ácidos micólicos son ácidos grasos largos que se encuentran en las paredes celulares del taxón Mycolata , un grupo de bacterias que incluye Mycobacterium tuberculosis , el agente causante de la enfermedad de la tuberculosis . Forman el componente principal de la pared celular de las especies de mycolata. A pesar de su nombre, los ácidos micólicos no tienen ningún vínculo biológico con los hongos ; el nombre surge de la apariencia filamentosa que su presencia da a mycolata bajo gran aumento. La presencia de ácidos micólicos en la pared celular también le da a mycolata un rasgo morfológico grosero distintivo conocido como " cordoncillo ". Los ácidos micólicos fueron aislados por primera vez por Stodolaet al. en 1938 a partir de un extracto de M. tuberculosis .

Los ácidos micólicos están compuestos por una cadena beta-hidroxi más larga con una cadena lateral alfa- alquilo más corta . Cada molécula contiene entre 60 y 90 átomos de carbono . El número exacto de carbonos varía según la especie y se puede utilizar como ayuda para la identificación. La mayoría de los ácidos micólicos también contienen varios grupos funcionales .

Ácidos micólicos de M. tuberculosis

Ácidos micólicos en Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produce tres tipos principales de ácidos micólicos: alfa, metoxi y ceto. Los ácidos alfa-micólicos constituyen al menos el 70% de los ácidos micólicos del organismo y contienen variosanillos de ciclopropano . Los ácidos metoxi-micólicos, que contienen variosgrupos metoxi , constituyen entre el 10% y el 15% de los ácidos micólicos del organismo. El restante 10% a 15% de los ácidos micólicos son ácidos ceto-micólicos, que contienen variosgrupos cetónicos .

Los ácidos micólicos confieren a M. tuberculosis propiedades únicas que desafían el tratamiento médico. Hacen que el organismo sea más resistente al daño químico y la deshidratación, y limitan la eficacia de los antibióticos y biocidas hidrófilos . ^[1] Los ácidos micólicos también permiten que la bacteria crezca dentro de los macrófagos , ocultándola eficazmente del sistema inmunológico del huésped . La biosíntesis de micolatos es crucial para la supervivencia y patogénesis de M. tuberculosis . La vía y las enzimas se han aclarado y se han informado en detalle. ^{[2] [3]} Están involucradas cinco etapas distintas. Estos se resumieron de la siguiente manera: ^[4]

• Síntesis de los ácidos grasos saturados de cadena lineal C26 por la enzima ácido graso sintasa -I (FAS-I) para proporcionar la rama α-alquilo de los ácidos micólicos;
• Síntesis de los ácidos grasos C56 por FAS-II que proporciona la estructura del meromicolato;
• Introducción de grupos funcionales a la cadena de meromicolato por numerosas ciclopropano sintasas;
• Reacción de condensación catalizada por la policétido sintasa Pks13 entre la rama α y la cadena de meromicolato antes de una reducción final por la enzima corynebacterineae micolato reductasa A (CmrA) ^[5] para generar el ácido micólico; y
• Transferencia de ácidos micólicos al arabinogalactano y otros aceptores como la trehalosa a través del complejo del antígeno 85

Las rutas de ácido graso sintasa-I y ácido graso sintasa-II que producen ácidos micólicos están unidas por la enzima beta-cetoacil- (acil-proteína transportadora) sintasa III , a menudo designada como mtFabH. Los nuevos inhibidores de esta enzima podrían potencialmente usarse como agentes terapéuticos.

Los ácidos micólicos muestran interesantes propiedades de control de la inflamación. Los ácidos micólicos naturales promovieron una clara respuesta tolerogénica en el asma experimental . ^[6] Sin embargo, los extractos naturales son químicamente heterogéneos e inflamatorios. Mediante síntesis orgánica , los diferentes homólogos de la mezcla natural podrían obtenerse en forma pura y ensayarse para determinar su actividad biológica. Una subclase demostró ser un muy buen supresor del asma, a través de un modo de acción totalmente nuevo. Estos compuestos se encuentran ahora bajo investigación adicional. Una segunda subclase desencadenó una respuesta inmunitaria celular ( Th1 y Th17 ), por lo que se están realizando estudios para utilizar esta subclase como adyuvante.para vacunación .

La estructura exacta de los ácidos micólicos parece estar estrechamente relacionada con la virulencia del organismo, ya que la modificación de los grupos funcionales de la molécula puede conducir a una atenuación del crecimiento in vivo . Además, los individuos con mutaciones en los genes responsables de la síntesis del ácido micólico exhiben cordones alterados.

Relevancia clínica

Un estudio multicéntrico internacional ha demostrado que delamanid (OPC-67683), un nuevo agente derivado de la clase de compuestos nitro-dihidro-imidazooxazol que inhibe la síntesis de ácido micólico, puede aumentar la tasa de conversión del cultivo de esputo en pacientes resistentes a múltiples fármacos. tuberculosis (MDRTB) a los 2 meses. ^[7]

Ácidos micólicos de Rhodococcus sp.

Los ácidos micólicos de miembros del género Rhodococcus , otro miembro del taxón mycolata, difieren en varios aspectos de los de M. tuberculosis . No contienen grupos funcionales, pero en su lugar pueden tener varios enlaces insaturados . Existen dos perfiles diferentes de ácidos micólicos de Rhodococcus . El primero tiene entre 28 y 46 átomos de carbono con 0 o 1 enlaces insaturados. El segundo tiene entre 34 y 54 átomos de carbono con entre 0 y 4 enlaces insaturados. Sutcliffe (1998) ha propuesto que están unidos al resto de la pared celular por moléculas de arabinogalactano .

Referencias

1. Lampart, PA (2002). "Impermeabilidad celular y captación de biocidas y antibióticos en bacterias Gram-positivas y micobacterias" . J Appl Microbiol . 92 : 46S – 54S. doi : 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x . PMID  12000612 . S2CID  24067247 .
2. Takayama, K .; Wang, C .; Besra, GS (2005). "Vía de síntesis y procesamiento de ácidos micólicos en Mycobacterium tuberculosis" . Revisiones de microbiología clínica . 18 (1): 81–101. doi : 10.1128 / CMR.18.1.81-101.2005 . PMC 544180 . PMID 15653820 .  
3. Raman, K .; Rajagopalan, P .; Chandra, N. (2005). "Análisis de equilibrio de flujo de la vía del ácido micólico: objetivos de los fármacos antituberculosos" . PLOS Biología Computacional . 1 (5): e46. Código Bibliográfico : 2005PLSCB ... 1 ... 46R . doi : 10.1371 / journal.pcbi.0010046 . PMC 1246807 . PMID 16261191 .  
4. Bhatt, A .; Molle, V .; Besra, GS; Jacobs, WR; Kremer, L. (2007). "Las enzimas de condensación de Mycobacterium tuberculosis FAS-II: su papel en la biosíntesis del ácido micólico, solidez al ácido, patogénesis y en el desarrollo de fármacos futuros" . Microbiología molecular . 64 (6): 1442-1454. doi : 10.1111 / j.1365-2958.2007.05761.x . PMID 17555433 . S2CID 32586686 .  
5. David J, Lea-Smith J; James S. Pyke; Dedreia Tull; Malcolm J. McConville; Ross L. Coppel; Paul K. Crellin (2007). "La reductasa que cataliza la síntesis de motivos micólicos es necesaria para la unión eficaz de ácidos micólicos al arabinogalactano" . Revista de Química Biológica . 282 (15): 11000-11008. doi : 10.1074 / jbc.M608686200 . PMID 17308303 . 
6. Korf, JE; Pynaert, G .; Tournoy, K .; Boonefaes, T .; Van Oosterhout, A .; Ginneberge, D .; Haegeman, A .; Verschoor, JA; De Baetselier, P .; Grooten, J. (2006). "La reprogramación de macrófagos por ácido micólico promueve una respuesta tolerógena en el asma experimental". Revista estadounidense de medicina respiratoria y de cuidados intensivos . 174 (2): 152–160. doi : 10.1164 / rccm.200507-1175OC . PMID 16675779 . 
7. Gler, MT; Skripconoka, V .; Sánchez-Garavito, E .; Xiao, H .; Cabrera-Rivero, JL; Vargas-Vasquez, DE; Gao, M .; Awad, M .; Park, SK; Shim, TS; Suh, GY; Danilovits, M .; Ogata, H .; Kurve, A .; Chang, J .; Suzuki, K .; Tupasi, T .; Koh, WJ; Seaworth, B .; Geiter, LJ; Wells, CD (2012). "Delamanid para tuberculosis pulmonar resistente a múltiples fármacos" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (23): 2151–2160. doi : 10.1056 / NEJMoa1112433 . PMID 22670901 . 

Otras lecturas

• Barry Ce, 3 .; Lee, RE; Mdluli, K .; Sampson, AE; Schroeder, BG; Slayden, RA; Yuan, Y. (1998). "Ácidos micólicos: estructura, biosíntesis y funciones fisiológicas" . Progreso en la investigación de lípidos . 37 (2-3): 143-179. doi : 10.1016 / S0163-7827 (98) 00008-3 . PMID  9829124 .
• Nishiuchi, Y .; Baba, T .; Yano, I. (2000). "Ácidos micólicos de Rhodococcus, Gordonia y Dietzia". Revista de métodos microbiológicos . 40 (1): 1–9. doi : 10.1016 / S0167-7012 (99) 00116-5 . PMID  10739337 .
• Sutcliffe, IC (1998). "Composición y organización de la envoltura celular en el género Rhodococcus ". Antonie van Leeuwenhoek . 74 (1-3): 49-58. doi : 10.1023 / A: 1001747726820 . PMID  10068788 . S2CID  785035 .
• Langford, KW; Penkov, B .; Derrington, MI; Gundlach, JH (2010). "Membranas lipídicas planas sin soporte formadas a partir de ácidos micólicos de Mycobacterium tuberculosis" . The Journal of Lipid Research . 52 (2): 272–277. doi : 10.1194 / jlr.M012013 . PMC  3023547 . PMID  21076119 .

enlaces externos

• Mycolic + Acid en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .