N -Nitrosodimethylamine ( NDMA ), también conocido como dimetilnitrosamina ( DMN ), es un compuesto orgánico con la fórmula (CH 3 ) 2 NNO. Es uno de los miembros más simples de una gran clase de N-nitrosaminas . Es un aceite amarillo volátil. La NDMA ha atraído una gran atención por ser altamente hepatotóxica y conocida como carcinógena en animales de laboratorio. [2]
Nombres | |||
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Nombre IUPAC preferido Amida N , N- dimetilnitrosa | |||
Identificadores | |||
Modelo 3D ( JSmol ) | |||
CHEBI | |||
CHEMBL | |||
ChemSpider | |||
Tarjeta de información ECHA | 100.000.500 | ||
Número CE |
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KEGG | |||
Malla | Dimetilnitrosamina | ||
PubChem CID | |||
Número RTECS |
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UNII | |||
un numero | 3382 | ||
Tablero CompTox ( EPA ) | |||
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Propiedades | |||
C 2 H 6 N 2 O | |||
Masa molar | 74,083 g · mol −1 | ||
Apariencia | Aceite amarillo [1] | ||
Olor | débil, característico [1] | ||
Densidad | 1,005 g / ml | ||
Punto de ebullición | 153,1 ° C; 307,5 ° F; 426,2 K | ||
290 mg / ml (a 20 ° C) | |||
log P | −0,496 | ||
Presión de vapor | 700 Pa (a 20 ° C) | ||
Índice de refracción ( n D ) | 1.437 | ||
Termoquímica | |||
1,65 MJ / mol | |||
Peligros | |||
Principales peligros | Carcinógeno conocido, [1] extremadamente tóxico | ||
Pictogramas GHS | |||
Palabra de señal GHS | Peligro | ||
Declaraciones de peligro GHS | H301 , H330 , H350 , H372 , H411 | ||
Consejos de prudencia del SGA | P260 , P273 , P284 , P301 + 310 , P310 | ||
NFPA 704 (diamante de fuego) | 4 2 0 | ||
punto de inflamabilidad | 61,0 ° C (141,8 ° F; 334,1 K) | ||
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |||
LD 50 ( dosis media ) | 37,0 mg / kg (oral, rata) | ||
NIOSH (límites de exposición a la salud de EE. UU.): | |||
PEL (permitido) | Carcinógeno regulado por OSHA [1] | ||
REL (recomendado) | Ca [1] | ||
IDLH (peligro inmediato) | Ca [ND] [1] | ||
Compuestos relacionados | |||
Compuestos relacionados |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |||
verificar ( ¿qué es ?) | |||
Referencias de Infobox | |||
Ocurrencia
Agua potable
De una preocupación más general, la NDMA puede producirse mediante el tratamiento del agua mediante cloración o cloraminación . La pregunta es el nivel en el que se produce. En el estado estadounidense de California, el nivel permitido es de 10 nanogramos / litro. La provincia canadiense de Ontario estableció el estándar en 9 ng / L. El problema potencial es mayor para el agua reciclada que puede contener dimetilamina . [3] Además, el NDMA se puede formar o lixiviar durante el tratamiento del agua mediante resinas de intercambio aniónico . [4]
La contaminación del agua potable con NDMA es motivo de especial preocupación debido a las concentraciones mínimas a las que es dañino, la dificultad para detectarlo en estas concentraciones y la dificultad para eliminarlo del agua potable. No se biodegrada, adsorbe ni volatiliza fácilmente. Como tal, no se puede eliminar con carbón activado y viaja fácilmente a través del suelo.
Niveles relativamente altos de radiación ultravioleta en el rango de 200 a 260 nm rompen el enlace N-N. Por tanto, puede utilizarse para degradar NDMA. Además, la ósmosis inversa elimina aproximadamente el 50% de NDMA. [5]
Carne curada
La NDMA se encuentra en niveles bajos en numerosos artículos de consumo humano, que incluyen carnes curadas, pescado, cerveza, así como durante el uso de productos de tabaco y la inhalación de humo de tabaco. [4] [6]
Combustible para cohetes
La dimetilhidrazina asimétrica , un combustible para cohetes, es un precursor altamente eficaz de NDMA:
- (CH 3 ) 2 NNH 2 + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
El agua subterránea cerca de los sitios de lanzamiento de cohetes a menudo tiene altos niveles de NDMA. [5]
Regulación
Estados Unidos
La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) determinó que la concentración máxima admisible de NDMA en el agua potable es de 7 ng / L. [7] En julio de 2020, la EPA no ha establecido un nivel máximo de contaminantes (MCL) reglamentario para el agua potable. En dosis altas, es una "potente hepatotoxina que puede causar fibrosis del hígado " en ratas. [8] La inducción de tumores hepáticos en ratas después de la exposición crónica a dosis bajas está bien documentada. [9] Sus efectos tóxicos en humanos se infieren de experimentos con animales, pero no están bien establecidos experimentalmente.
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de EE. UU. (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de información por parte de las instalaciones que producen, almacenan , o utilícelo en cantidades significativas. [10]
Se encontró como una impureza en valsartán y otros bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) que se usan para tratar la presión arterial alta y la insuficiencia cardíaca. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) confirmó niveles de NDMA y / o N-nitrosodietilamina (NDEA) que superan los límites de ingesta aceptables intermedios, y los medicamentos afectados se retirarán del mercado a partir de noviembre de 2019. [11]
La FDA también solicita a los fabricantes de antiácidos que incluyen ranitidina , como Zantac, que retiren sus productos debido a que se forman niveles inaceptables de NDMA en la ranitidina con el tiempo, especialmente cuando estos antiácidos se almacenan donde hace más calor que la temperatura ambiente. [12] [13]
La FDA ha solicitado además que los fabricantes de metformina de liberación prolongada (ER) retiren sus productos debido a niveles inaceptables de NDMA. [14]
Unión Europea
En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un dictamen en el que exigía a las empresas que tomaran medidas para limitar la presencia de nitrosaminas en los medicamentos humanos en la medida de lo posible y garantizar los niveles de estas. las impurezas no exceden los límites establecidos. [15] [16] Las nitrosaminas se clasifican como probables carcinógenos humanos (sustancias que pueden causar cáncer). Los límites para las nitrosaminas en los medicamentos se han establecido utilizando estándares acordados internacionalmente (ICH M7 (R1)) basados en la exposición de por vida. [15] En general, las personas no deben estar expuestas a un riesgo de cáncer de por vida superior a 1 en 100.000 debido a las nitrosaminas en sus medicamentos. [15] Los reguladores de la UE se dieron cuenta por primera vez de las nitrosaminas en los medicamentos a mediados de 2018 y tomaron medidas reglamentarias, incluida la retirada de medicamentos y la suspensión del uso de sustancias activas de determinados fabricantes. [15] Una revisión posterior del CHMP de los medicamentos sartán para la presión arterial en 2019 dio lugar a nuevos requisitos para la fabricación de sartán, mientras que su revisión de 2020 de la ranitidina recomendó una suspensión de los medicamentos con ranitidina en toda la UE. [15]
Química
El C 2 N 2 núcleo O de NDMA es plana, según lo establecido por cristalografía de rayos X . El nitrógeno central está unido a dos grupos metilo y el grupo NO con ángulos de enlace de 120 °. Las distancias NN y NO son 1,32 y 1,26 Å, respectivamente. [17]
La NDMA se forma a partir de una variedad de compuestos que contienen dimetilamina, por ejemplo, hidrólisis de dimetilformamida . La dimetilamina es susceptible de oxidarse a dimetilhidrazina asimétrica , que se oxida al aire a NDMA. [18]
En el laboratorio, la NDMA se puede sintetizar mediante la reacción del ácido nitroso con dimetilamina :
- HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
El mecanismo de su carcinogenicidad implica pasos de activación metabólica que dan como resultado la formación de metil diazonio, un agente alquilante . [2]
Como un veneno
Varios incidentes en los que se utilizó la NDMA intencionalmente para envenenar a otra persona han atraído la atención de los medios. En 1978, un maestro de Ulm, Alemania, fue condenado a cadena perpetua por intentar asesinar a su esposa envenenando mermelada con NDMA y dársela de comer. Tanto la esposa como el maestro murieron más tarde de insuficiencia hepática. [19] [20]
También en 1978, Steven Roy Harper añadió limonada con NDMA en la casa de la familia Johnson en Omaha , Nebraska . El incidente resultó en la muerte de Duane Johnson, de 30 años, y Chad Shelton, de 11 meses. Por su crimen, Harper fue condenado a muerte, pero se suicidó en prisión antes de que pudiera llevarse a cabo su ejecución. [21] [ se necesita cita completa ]
En el caso de envenenamiento de Fudan de 2013 , Huang Yang, un estudiante de posgrado de medicina en la Universidad de Fudan , fue víctima de un envenenamiento en Shanghai , China . Huang fue envenenado por su compañero de cuarto Lin Senhao, quien había colocado NDMA en el enfriador de agua de su dormitorio. Lin afirmó que solo hizo esto como una broma de April Fool. Recibió una sentencia de muerte y fue ejecutado en 2015 [22].
En 2018, se utilizó NDMA en un intento de envenenamiento en la Queen's University en Kingston, Canadá. [23]
Contaminación por drogas
En 2018, y nuevamente a fines de 2019, se retiraron del mercado varias marcas de valsartán debido a la contaminación con N -nitrosodimetilamina. [24] En 2019, la ranitidina se retiró del mercado en todo el mundo debido a la contaminación con NDMA. [25] En diciembre de 2019, la FDA comenzó a analizar muestras del fármaco para la diabetes metformina en busca del carcinógeno N -nitrosodimetilamina (NDMA). El anuncio de la FDA siguió a un retiro del mercado de tres versiones de metformina en Singapur y a la solicitud de la Agencia Europea de Medicamentos de que los fabricantes realicen pruebas de NDMA. [26] [27]
En septiembre de 2019, se descubrió el carcinógeno N -nitrosodimetilamina (NDMA) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que resultó en retiradas del mercado. [28] [12] [13] [29] [30] [31] En abril de 2020, se retiró del mercado de los Estados Unidos y se suspendió en la Unión Europea debido a estas preocupaciones. [13] [32] [33]
Referencias
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La FDA observó que el método de prueba utilizado por un laboratorio externo utiliza temperaturas más altas. Las temperaturas más altas generaron niveles muy altos de NDMA a partir de productos de ranitidina debido al procedimiento de prueba. La FDA publicó el método para probar los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) en busca de impurezas de nitrosamina. Ese método no es adecuado para probar la ranitidina porque calentar la muestra genera NDMA.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
La FDA recomienda utilizar un protocolo de prueba LC-HRMS para analizar muestras de ranitidina. El método de prueba LC-HRMS de la FDA no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en los medicamentos con ranitidina que lo informado por el laboratorio de terceros. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles bajos de NDMA en muestras de ranitidina. - ^ "La FDA solicita la eliminación de todos los productos de ranitidina (Zantac) del mercado" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 1 de abril de 2020 . Consultado el 1 de abril de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ "Suspensión de medicamentos con ranitidina en la UE" . Agencia Europea de Medicamentos (Comunicado de prensa). 30 de abril de 2020 . Consultado el 2 de junio de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
enlaces externos
- Información sobre nitrosodimetilamina (NDMA)
- CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos
- Desarrollo de métodos para la determinación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en agua potable
- Informe técnico de SFPUC NDMA
- Declaración de salud pública para la n-nitrosodimetilamina
- Perfil toxicológico de la n-nitrosodimetilamina CAS # 62-75-9