La N- araquidonilglicina ( NAGly ) es un metabolito carboxílico del endocannabinoide anandamida (AEA). [1] [2] Desde que se sintetizó por primera vez en 1996, [3] NAGly ha sido un foco principal del campo relativamente contemporáneo de la lipidómica debido a su amplia gama de objetivos de señalización en el cerebro, el sistema inmunológico y en varios otros órganos corporales sistemas. En combinación con 2-araquidonoil glicerol (2-AG), NAGly ha permitido la identificación de una familia de lípidos a menudo denominados endocannabinoides . [4] Recientemente, se ha descubierto que NAGly se une al receptor 18 acoplado a proteína G (GPR18), el receptor de cannabidiol anómalo putativo . [5] [6] NaGly es un inhibidor endógeno de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y por lo tanto aumenta los niveles de etanolamida endocannabinoides AEA, oleoiletanolamida (OEA) y palmitoiletanolamida (PEA). [7] NaGly se encuentra en todo el cuerpo y la investigación sobre sus funciones explícitas está en curso.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido [(5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -Icosa-5,8,11,14-tetraenamido] acético | |
Otros nombres N - Araquidonilglicina Araquidonoil glicina NA-glicina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
7652004 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Malla | Anandamida |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
InChI
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Sonrisas
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Propiedades | |
Fórmula química | C 22 H 35 N O 3 |
Masa molar | 361,526 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Biosíntesis y degradación
La biosíntesis y degradación de NaGly no se comprende completamente. Utilizando enfoques bioquímicos, dos vías propuestas incluyen: 1) conjugación enzimática de ácido araquidónico y glicina y 2) el metabolismo oxidativo del cannabinoide anandamida endógeno . [8] [9] En apoyo de la antigua vía "directa" de conjugación e hidrólisis de ácido araquidónico y glicina, la enzima secretada PM20D1 y la amidasa intracelular FAAH se han identificado como reguladores enzimáticos del metabolismo de NAGly en ratones. [10] [11]
Investigar
Efectos sobre el sistema nervioso
Se ha planteado la hipótesis de que NAGly tiene una función neurofisiológica de supresión del dolor, respaldada por la evidencia de que suprime el comportamiento del dolor inducido por formalina en ratas. [12] En particular, NAGly administrado periféricamente inhibió el comportamiento del dolor de fase 2, lo que sugiere una supresión directa de las aferentes nociceptivas en el nervio o una modulación indirecta del entorno intersticial de las aferentes. [12] En cualquier caso, estos hallazgos son prometedores para NAGly como un medio para mitigar el dolor crónico o posoperatorio. NAGly también es eficaz en modelos de dolor agudo, reduciendo la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica inducida por la inyección intraplantar del adyuvante completo de Fruend . [13] La alidonia mecánica similar inducida por la ligadura parcial del nervio ciático también se redujo con NaGly. [14] Otros conjugados de ácido araquidónico-aminoácido no tuvieron los mismos efectos y las acciones de NaGly no se vieron afectadas por los agonistas del receptor de cannabinoides en ninguno de los estudios, lo que sugiere un enfoque novedoso mediado por receptores no cannabinoides para aliviar el dolor inflamatorio. [13] [14]
Se demostró que NaGly es un ligando endógeno para el receptor de pareja de proteína G GPR92 junto con el pirofosfato de farnesilo . [15] En los ganglios de la raíz dorsal (DRG), donde se encontró que GPR92 estaba localizado, NaGly aumentó los niveles de calcio intracelular en las neuronas DRG, lo que indica un papel de NaGly en el sistema nervioso sensorial a través de la activación de GPR92. [15]
Efectos sobre el sistema inmunológico
NAGly ha sido el foco de investigación sobre el sistema inmunológico debido a sus efectos antinociceptivos y acción inhibidora sobre los componentes del sistema inmunológico. Específicamente, inhibió significativamente la producción de TNFα e IFNγ , y muestra potencial como tratamiento terapéutico para la inflamación crónica. [16] Además, se ha demostrado que NAGly actúa como sustrato de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la enzima conocida principalmente por producir prostaglandinas asociadas con aumentos de la inflamación y la hiperalgesia . En muchos tejidos de mamíferos que expresan COX-2, niveles significativos de NAGly están naturalmente presentes, y en estos tejidos COX-2 selectivamente metaboliza NAGly prostaglandina (PG) H 2 glicina y HETE-Gly. [17]
Migración celular
Se ha planteado la hipótesis de que NAGly induce la migración celular en células de microglía BV-2 . [5] La misma investigación sugiere que esta migración ocurre a través de GPR18 . Esto se verificó usando células HEK-293 transfectadas con GPR18 . No se observó la misma migración utilizando HEK-293 no transfectado y transfectado con GPR55 . [5] Además, el tetrahidrocannabinol y NaGly son agonistas completos en los receptores GPR18 e inducen la migración en las células HEC-1B del endometrio humano . [18] Comprender las funciones de NaGly en tales estructuras proporciona un futuro prometedor para ayudar a tratar enfermedades como la endometriosis .
Respiración celular
NAG estimula poderosamente el consumo de oxígeno en múltiples líneas celulares, incluidos los mioblastos C2C12 murinos y las células HEK293T humanas. [19] Esta bioactividad respiratoria de NAGly se debe al aumento de la respiración mitocondrial desacoplada (state4u) y depende de la presencia de desaturación de ácidos grasos. [20] La bioactividad respiratoria de NAGly también se puede derogar en presencia de albúmina sérica, que funciona como un portador de NAGly en el plasma sanguíneo murino. [21]
Otros objetivos
Secreción de insulina
NaGly se identificó como un nuevo secretagogo de insulina y se demostró que aumenta la concentración de calcio intracelular mediante la estimulación de los canales de calcio dependientes del voltaje. [22] Además, esta acción dependía del nivel de glucosa extracelular. [22]
Interacciones bioquímicas adicionales
Se ha demostrado que NaGly inhibe el transportador de glicina GLYT2a de forma no competitiva con los ácidos araquidónicos y los sistemas de mensajeros secundarios de GLYT2a, lo que sugiere un nuevo sitio de reconocimiento para los aminoácidos N-aracodnoilo, especialmente porque otros aminoácidos conjugados tenían efectos similares. [23]
Referencias
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