La palmitoiletanolamida ( PEA ) es una amida de ácido graso endógena , que pertenece a la clase de agonistas del factor nuclear. [ no verificado en el cuerpo ] La PEA se ha estudiado en sistemas in vitro e in vivo utilizando compuestos añadidos o dosificados exógenamente; existe evidencia de que se une a un receptor nuclear, [2] a través del cual ejerce una variedad de efectos biológicos, algunos relacionados con la inflamación crónica y el dolor. [3] [4]
Nombres | |
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Nombre IUPAC N - (2-hidroxietil) hexadecanamida [1] | |
Otros nombres
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Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Abreviaturas | GUISANTE |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.008.062 |
Número CE |
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KEGG | |
Malla | palmidrol |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 37 N O 2 | |
Masa molar | 299,499 g · mol −1 |
Apariencia | Cristales blancos |
Densidad | 910 mg mL −1 |
Punto de fusion | 93 a 98 ° C (199 a 208 ° F; 366 a 371 K) |
log P | 5.796 |
Peligros | |
punto de inflamabilidad | 323,9 ° C (615,0 ° F; 597,0 K) |
Compuestos relacionados | |
Compuestos relacionados | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Se propone que un objetivo principal de la PEA sea el receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-α). [2] [5] La PEA también tiene afinidad por los receptores acoplados a G de tipo cannabinoide GPR55 y GPR119 . [6] La PEA no puede considerarse estrictamente un endocannabinoide clásico porque carece de afinidad por los receptores cannabinoides CB1 y CB2 . [7] Sin embargo, la investigación primaria apoya la conclusión de que la presencia de PEA (u otras N-aciletanolaminas estructuralmente relacionadas ) mejora la actividad de la anandamida mediante un " efecto séquito ". [8] [9] [se necesita fuente no primaria ]
Algunos informes de investigación primaria apoyan la conclusión de que los niveles de PEA están alterados y que el sistema endocannabinoide (ECS) está "desequilibrado" en la inflamación aguda y crónica. [10] [Se necesita fuente no primaria ] Un artículo de investigación primaria, por ejemplo, ha informado que la desregulación de los receptores cannabinoides y sus ligandos endógenos acompaña el desarrollo y progresión de la neuroinflamación inducida por β-amiloide. [11] [se necesita fuente no primaria ]
En algunos estudios de investigación primaria, [ fuente no primaria necesaria ] PEA ha demostrado tener anti-inflamatorio , [5] anti-nociceptivos , [12] neuroprotectores, [13] y anticonvulsivos propiedades. [14]
Estudios tempranos y recientes
La palmitoiletanolamida se descubrió en 1957. [ cita requerida ] Las indicaciones para su uso como antiinflamatorio y analgésico datan de antes de 1980. [ cita requerida ] En ese año, los investigadores describieron lo que llamaron "N- (2-hidroxietil) -palmitamida" como un agente antiinflamatorio natural, indicando: "Hemos logrado aislar un factor antiinflamatorio cristalino de la lecitina de soja e identificarlo como ( S ) - (2-hidroxietil) -palmitamida. El compuesto también se aisló de una fracción de fosfolípidos de yema de huevo y de harina de maní extraída con hexano ". [ Esta cita necesita una cita ]
En 1975, médicos checos describieron los resultados de un ensayo clínico [ aclaración necesaria ] que analizó el dolor articular, donde se evaluó la acción analgésica de la aspirina frente a la PEA; Se informó que ambos fármacos mejoran los movimientos articulares y disminuyen el dolor. [15] En 1970, el fabricante de medicamentos Spofa en Checoslovaquia introdujo Impulsin , una tableta de dosis de PEA, para el tratamiento y la profilaxis de la influenza y otras infecciones respiratorias. [ cita requerida ] En España, la empresa Almirall introdujo Palmidrol en tabletas y en forma de suspensión en 1976, para las mismas indicaciones. [ cita requerida ]
A mediados de la década de 1990, se describió la relación entre anandamida y PEA; [16] [ fuente no primaria necesaria ] la expresión de receptores de mastocitos sensibles a las dos moléculas fue demostrada por Levi-Montalcini y colaboradores. [ según quién? ] [se necesita fuente no primaria ] Durante este período, surgieron más conocimientos sobre las funciones de los derivados de ácidos grasos endógenos, y se exploraron compuestos como oleamida , palmitoiletanolamida, 2-lineoilglicerol y 2-palmitoilglicerol por su capacidad para modular la sensibilidad al dolor y la inflamación a través de lo que en ese momento se pensaba que era la vía de señalización endocannabinoide. [17] [18] En abril de 2021, el fabricante de productos farmacéuticos con sede en China [19] Cofttek introdujo la producción en masa de PEA. [20]
Los informes primarios también han proporcionado evidencia de que la PEA regula a la baja los mastocitos hiperactivos de una manera dependiente de la dosis, [21] y que podría [ editorializar ] también aliviar las conductas de dolor provocadas en modelos de dolor en ratones. [12] [ Verificación necesaria ] La PEA y compuestos relacionados como la anandamida también parecen tener efectos sinérgicos en modelos de dolor y analgesia. [22]
Modelos animales
En una variedad de modelos animales, la PEA parece ser prometedora; [ editorializando ] [ cita requerida ] los investigadores han podido demostrar una eficacia clínica relevante en una variedad de trastornos, desde la esclerosis múltiple hasta el dolor neuropático. [23] [24]
En la prueba de natación forzada en ratones , la palmitoiletanolamida fue comparable a la fluoxetina para la depresión . [25] Un estudio italiano publicado en 2011 encontró que la PEA redujo la presión intraocular elevada del glaucoma . [26] En un modelo de trauma espinal, la PEA redujo el déficit neurológico resultante mediante la reducción de la infiltración y activación de los mastocitos. La PEA en este modelo también redujo la activación de microglia y astrocitos . [27] Su actividad como inhibidor de la inflamación contrarresta la astrogliosis reactiva inducida por el péptido beta-amiloide , en un modelo relevante para la neurodegeneración, probablemente a través del mecanismo de acción PPAR-α . [28] [ verificación necesaria ] En modelos de accidente cerebrovascular y otros traumatismos del SNC , la PEA ejerció propiedades neuroprotectoras. [13] [29] [30] [31] [32]
Modelos animales de dolor e inflamación crónicos
El dolor crónico y el dolor neuropático son indicaciones para las que existe una gran necesidad insatisfecha en la clínica. La PEA se ha probado en una variedad de modelos animales para el dolor crónico y neuropático. Como cannabinoides, como el THC , se ha demostrado su eficacia en estados de dolor neuropático. [33] Los efectos analgésicos y antihiperalgésicos de la PEA en dos modelos de dolor agudo y persistente parecían explicarse, al menos en parte, a través de la síntesis de neurosteroides de novo . [34] [35] En el modelo de inflamación y dolor granulomatoso crónico, la PEA podría prevenir la formación y el brote de nervios, la alodinia mecánica y la PEA inhibió la activación de los ganglios de la raíz dorsal , que es un sello distintivo para terminar en dolor neuropático. [36] El mecanismo de acción de la PEA como molécula analgésica y antiinflamatoria probablemente se base en diferentes aspectos. [ editorializando ] [ cita requerida ] PEA inhibe la liberación de mediadores de mastocitos preformados y recién sintetizados, como la histamina y el TNF-alfa . [37] La PEA, así como su análogo adelmidrol (derivado diamida del ácido azelaico), pueden regular a la baja los mastocitos. [38] La PEA reduce la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y previene la degradación de IkB-alfa y la translocación nuclear de p65 NF-kappaB , esta última relacionada con la PEA como agonista endógeno de PPAR-alfa. . En 2012 quedó claro que la PEA también puede reducir la lesión por reperfusión y el impacto negativo del shock en varios parámetros de resultado, como la disfunción renal, la lesión isquémica y la inflamación, muy probablemente a través de la vía PPAR-alfa. [ editorializando ] [ cita requerida ] Entre los marcadores de reperfusión e inflamación medidos, la PEA podría reducir el aumento de creatinina, γGT, AST, translocación nuclear de NF-κBp65; actividad de MPO renal y niveles de MDA, expresión de nitrotirosina, PAR y moléculas de adhesión, infiltración y activación de mastocitos y apoptosis. [39]
Las respuestas biológicas a la dosificación de PEA en modelos animales y en humanos se están investigando en relación con su participación en un mecanismo de reparación relevante para las condiciones del paciente de inflamación crónica y dolor crónico. [40] [ verificación necesaria ] En un modelo de dolor visceral (inflamación de la vejiga urinaria ), la PEA pudo atenuar la hiperreflexia viscero-visceral inducida por la inflamación de la vejiga urinaria, una de las razones por las que la PEA se explora actualmente en el síndrome de la vejiga dolorosa. [41] En un modelo diferente para el dolor de vejiga, la inflamación de la vejiga urinaria inducida por trementina en la rata, PEA también atenuó una hiperalgesia referida de una manera dependiente de la dosis. [42] El dolor pélvico crónico en pacientes parece responder favorablemente al tratamiento con PEA. [43] [44]
Actividad en células no neuronales
La PEA, como N- aciletanolamina , tiene propiedades físico-químicas comparables a la anandamida , [ aclaración necesaria ] y, aunque no es estrictamente un endocannabinoide, a menudo se estudia junto con la anandamida debido a sus vías sintéticas y metabólicas superpuestas. [se necesita una fuente no primaria ] N- aciletanolaminas como la PEA a menudo actúan como moléculas de señalización, activando receptores y regulando una variedad de funciones fisiológicas. [se necesita una fuente no primaria ] Se sabe que la PEA activa los receptores intracelulares, nucleares y asociados a la membrana, [se necesita una fuente no primaria ] y que regula muchas funciones fisiológicas relacionadas con la cascada inflamatoria y los estados de dolor crónico. [se necesita una fuente no primaria ] Los lípidos endocannabinoides como la PEA están ampliamente distribuidos en la naturaleza, en una variedad de tejidos de plantas, invertebrados y mamíferos. [se necesita fuente no primaria ]
El mecanismo de acción de la PEA a veces se describe como antagonismo de daño local autacoide (acrónimo ALIA), [16] y la PEA bajo esta nomenclatura es una ALIAmida . Levi-Montalcini y colaboradores presentaron evidencia en 1993 de que las amidas lipídicas del tipo N-aciletanolamina, como la PEA, son prototipos potenciales de moléculas naturales capaces de modular la activación de los mastocitos, y su grupo usó el acrónimo ALIA en ese informe. [se necesita fuente no primaria ] [45] Un autocoide es una molécula reguladora, producida localmente. Una ALIAmida es un autocoide sintetizado a pedido en respuesta a una lesión y actúa localmente para contrarrestar dicha patología. poco después del avance de Levi-Montalcini, el mastocito parecía ser un objetivo importante para la actividad antiinflamatoria de la PEA. Desde 1993, se han publicado al menos 25 artículos sobre los diversos efectos de la PEA en los mastocitos. Estas células se encuentran a menudo en las proximidades de las terminaciones nerviosas sensoriales y su desgranulación puede mejorar la señal nociceptiva, razón por la cual los mastocitos periféricos se consideran proinflamatorios y pronociceptivos. [46] La actividad de la PEA se considera actualmente una nueva incursión en el tratamiento del dolor neuropático y trastornos relacionados basados en la sobreactivación de la glía y las células relacionadas con la glía, como en la diabetes y el glaucoma. [47] La microglía juega un papel clave en los fenómenos de liquidación y sensibilización central. [48] [49]
Relevancia clínica
Los efectos de la dosificación oral de PEA se han explorado en humanos e incluyen ensayos clínicos para una variedad de estados de dolor, para síndromes inflamatorios y de dolor. [44] [50] [51] [52] [53] Las dosis diarias varían entre 300 y 1200 mg por día. [54] En un metanálisis sistemático de 2017 que incluyó 10 estudios que incluían datos de 786 pacientes que recibieron PEA para indicaciones relacionadas con el dolor y 512 controles, se encontró que la PEA estaba asociada con una reducción del dolor significativamente mayor que la observada en los controles ( P <0,001). [55] También se han observado influencias positivas en aplicaciones dérmicas, específicamente eccema atópico, que puede estar relacionado con la activación de PPAR alfa. [50] [56] [ verificación necesaria ]
En un análisis de 2015 de un estudio doble ciego controlado con placebo de la PEA en el dolor ciático, los números necesarios a tratar fueron 1,5. Su influencia positiva en el dolor crónico y estados inflamatorios como el eccema atópico, parece [ editorializar ] originarse principalmente de la activación de PPAR alfa. [50] [56] [ verificación necesaria ] Desde 2012 se han publicado varios ensayos nuevos, entre los que se encuentran estudios sobre glaucoma. [57] [58] La PEA también parece [ editorializar ] ser uno de los factores responsables de la disminución de la sensibilidad al dolor durante y después del deporte, comparable a los opiáceos endógenos (endorfinas). [59] [ verificación necesaria ]
Desde una perspectiva clínica, las indicaciones más importantes y prometedoras de la PEA están vinculadas a estados de dolor neuropático y crónico, como dolor neuropático diabético, dolor ciático, CRPS, dolor pélvico y estados de dolor neuropático por atrapamiento. [40] [44] [51] [52] [60] [61] En un ensayo ciego informado en un acta de conferencia, los pacientes afectados por dolor de sinovitis o artrosis de ATM (N = 25, en total [ aclaración necesaria ] ) fueron asignados al azar a grupos de PEA o ibuprofeno durante dos semanas; la disminución del dolor informada después de dos semanas fue significativamente mayor para el grupo tratado con PEA, también para la función masticatoria mejorada. [62] [63] [se necesita una mejor fuente ] En 2012, se informó que 20 pacientes que sufrían de neuropatía inducida por talidomida y bortezomib tenían funciones nerviosas mejoradas y menos dolor después de un tratamiento de dos meses con PEA. [64] Los autores señalaron que aunque un efecto placebo podría desempeñar un papel en el alivio del dolor informado, los cambios en las medidas neurofisiológicas indicaron claramente que la PEA ejercía una acción positiva sobre los grupos de fibras mielinizadas. Dieciséis hombres y catorce mujeres padecían dos tipos principales de dolor neuropático refractario al tratamiento analgésico: neuropatía diabética periférica (4 hombres, 7 mujeres) o neuralgia postherpética (12 hombres, 7 mujeres) [65], cuyos síntomas abarcaban ocho categorías de dolor ("ardor", "osteoarticular", "piercing", etc. [66] ) que estaban en tratamiento previo con pregabalina fueron trasladados a PEA, tras lo cual se reintrodujo gradualmente el tratamiento con pregabalina; todos respondieron bien después de 45 días y presentaron disminuciones significativas en las puntuaciones de dolor (sin interacciones farmacológicas). [ verificación necesaria ] [67]
En 2013, se publicó una metarevisión sobre la eficacia clínica y la seguridad de la PEA en el tratamiento del resfriado común y la influenza , basada en informes de seis ensayos controlados aleatorios , doble ciego, con placebo , [ verificación necesaria ] que abordan el antiinflamatorio propuesto por la PEA y efectos retinoprotectores. [4]
En 2019, se observaron aumentos significativos en las amidas de ácidos grasos que incluyen PEA, araquidonoiletanolamida y oleoiletanolamida en una mujer escocesa con una variante previamente indocumentada de insensibilidad congénita al dolor . Se descubrió que esto era el resultado de una combinación de un polimorfismo hipomórfico de un solo nucleótido de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), junto con una mutación del pseudogén , FAAH-OUT . Anteriormente se consideraba que el pseudogén era ADN no codificante , se descubrió que FAAH-OUT era capaz de modular la expresión de FAAH, lo que lo convierte en un posible objetivo futuro para el desarrollo de nuevos fármacos ansiolíticos / analgésicos. [68] [69]
En 2020, se sugirió la PEA como un fármaco que puede resultar beneficioso para el tratamiento de la inflamación pulmonar causada por la infección por SARS-CoV-2. [70] Una empresa farmacéutica llamada FSD Pharma ha introducido la PEA en un ensayo clínico de fase 1 con el nombre FSD-201 y cuenta con la aprobación de la FDA para avanzar a la fase 2a para esta indicación. [71]
Metabolismo
La PEA es metabolizada por las enzimas celulares amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y amida hidrolasa de ácido N-aciletanolamina (NAAA), la última de las cuales tiene más especificidad hacia la PEA que otras amidas de ácidos grasos. [72]
Seguridad
La PEA generalmente se considera segura y sin reacciones adversas a medicamentos (RAM) o interacciones medicamentosas. Un estudio de 2016 que evaluó las afirmaciones de seguridad en dieciséis ensayos clínicos, seis informes de casos / estudios piloto y un metanálisis de la PEA como analgésico, concluyó que para períodos de tratamiento de hasta 49 días, los datos clínicos argumentaron en contra de reacciones adversas graves con una incidencia de 1 / 200 o más. [73] Un metanálisis agrupado de 2016 que incluyó doce estudios encontró que no se registraron o notificaron RAM graves. [74] No se han comunicado datos sobre interacciones con PEA. Según su mecanismo, se puede considerar que es probable que la PEA interactúe con otros agonistas de PPAR-α utilizados para tratar los triglicéridos altos; esto permanece sin confirmar.
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Ver también
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