La amida hidrolasa de ácido graso o FAAH ( EC 3.5.1.99 , oleamida hidrolasa, anandamida amidohidrolasa) es un miembro de la familia de enzimas serina hidrolasa . Se demostró por primera vez que descompone la anandamida en 1993. [5] En los seres humanos, está codificada por el gen FAAH . [6] [7] [8]
FAAH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FAAH , amida hidrolasa de ácido graso, FAAH-1, PSAB | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602935 MGI : 109609 HomoloGene : 68184 GeneCards : FAAH | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 46,39 - 46,41 Mb | Crónicas 4: 115,97 - 116,02 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
FAAH es una hidrolasa de membrana integral con un solo dominio transmembrana N -terminal . In vitro , FAAH tiene actividad esterasa y amidasa . [9] In vivo , FAAH es la principal enzima catabólica para una clase de lípidos bioactivos llamados amidas de ácidos grasos (FAA). Los miembros de las FAA incluyen:
- Anandamida ( N -araquidonoiletanolamina), un endocannabinoide [10]
- 2-araquidonoilglicerol (2-AG), un endocannabinoide. [11]
- Otras N- aciletanolaminas , como N -oleoiletanolamina y N -palmitoiletanolamina [12]
- La oleamida lipídica inductora del sueño [13]
- Las N -aciltaurinas, que son agonistas de la familia de canales de calcio del potencial receptor transitorio (TRP). [14]
Los ratones con inactivación de FAAH muestran niveles muy elevados (> 15 veces) de N- aciletanolaminas y N -aciltaurinas en varios tejidos. Debido a sus niveles de anandamida significativamente elevados, los FAAH KO tienen un fenotipo analgésico, que muestra una reducción de la sensación de dolor en la prueba de la placa caliente , la prueba de formalina y la prueba de movimiento de la cola . [15] Finalmente, debido a su capacidad alterada para degradar la anandamida, los KO de la FAAH también muestran hipersensibilidad a la anandamida exógena , un agonista del receptor de cannabinoides (CB). [10]
Debido a la capacidad de FAAH para regular la nocicepción , actualmente se considera un objetivo farmacológico atractivo para el tratamiento del dolor. [16] [17] [18]
Se informó en 2019 que una mujer escocesa con una mutación genética no informada previamente (denominada FAAH-OUT) en su gen FAAH con niveles elevados de anandamida resultantes era inmune a la ansiedad, incapaz de experimentar miedo e insensible al dolor. Las frecuentes quemaduras y cortes que sufrió debido a su hipoalgesia sanaron más rápido que el promedio. [19] [20] [21]
Una mutación en FAAH se vinculó inicialmente provisionalmente con el abuso y la dependencia de drogas, pero esto no se confirmó en estudios posteriores. [22]
Los estudios en células y animales y los estudios genéticos en humanos han demostrado que inhibir la FAAH puede ser una estrategia útil para tratar los trastornos de ansiedad . [22] [23] [24]
Inhibidores e inactivadores
Sobre la base del mecanismo hidrolítico de la amida hidrolasa de ácido graso, se han desarrollado un gran número de inhibidores irreversibles y reversibles de esta enzima. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]
Algunos de los compuestos más importantes se enumeran a continuación;
- AM374 , fluoruro de palmitilsulfonilo, uno de los primeros inhibidores de la FAAH desarrollado para uso in vitro , pero demasiado reactivo para la investigación in vivo
- ARN2508 , derivado de flurbiprofeno , inhibidor dual FAAH / COX
- BIA 10-2474 ( Bial-Portela & Ca. SA, Portugal ) se ha relacionado con eventos adversos graves que afectaron a 5 pacientes en un ensayo farmacológico en Rennes, Francia, y al menos una muerte, en enero de 2016. [33] Muchos otros productos farmacéuticos anteriormente, las empresas han llevado otros inhibidores de la FAAH a ensayos clínicos sin informar tales efectos adversos.
- BMS-469908 [34]
- CAY-10402
- JNJ-245
- JNJ-1661010 [35]
- JNJ-28833155
- JNJ-40413269
- JNJ-42119779
- JNJ-42165279 en ensayos clínicos contra la ansiedad social y la depresión, [36] ensayos suspendidos como medida de precaución luego de un evento adverso grave con BIA 10-2474 [37]
- LY-2183240 [38]
- Cannabidiol [39]
- MK-3168
- MK-4409
- MM-433593
- OL-92
- OL-135
- PF-622
- PF-750 [40]
- PF-3845
- PF-04457845 "exquisitamente selectivo" para FAAH sobre otras serina hidrolasas, pero fracasó en los ensayos clínicos contra la osteoartritis [41]
- PF-04862853
- RN-450
- SA-47
- SA-73
- SSR-411298 bien tolerado en ensayos clínicos pero con una eficacia insuficiente contra la depresión, posteriormente probado contra el dolor del cáncer como tratamiento adyuvante. [42] [43]
- ST-4068 , inhibidor reversible de FAAH
- TK-25
- URB524
- URB597 (KDS-4103, Kadmus Pharmaceuticals ), es un inactivador irreversible con un mecanismo basado en carbamato , y aparece en un informe como algo selectivo, aunque también inactiva otras serina hidrolasas (p. Ej., Carboxilesterasas) en tejidos periféricos. [40]
- URB694
- URB937
- VER-156084 ( Vernalis ) [44]
- V-158866 ( Vernalis ) en ensayos clínicos para el dolor neuropático después de una lesión espinal [45] y la espasticidad asociada con la esclerosis múltiple. Estructura no revelada aunque Vernalis posee varias patentes en el área. [46] [47]
Inhibición y unión
Las propiedades estructurales y conformacionales que contribuyen a la inhibición de la enzima y la unión del sustrato implican una conformación de unión extendida y un papel para la presencia, posición y estereoquímica de un doble enlace delta cis . [48]
Ensayos
La enzima se analiza típicamente utilizando un sustrato de anandamida radiomarcado , que genera etanolamina marcada libre , aunque también se han descrito métodos alternativos de LC-MS. [49] [50]
Estructuras
La primera estructura cristalina de FAAH se publicó en 2002 ( código PDB 1MT5). [8] Las estructuras de FAAH con ligandos similares a fármacos se informaron por primera vez en 2008 e incluyen complejos inhibidores no covalentes y aductos covalentes. [51]
Ver también
- Potenciador endocannabinoide
- Inhibidor de la recaptación de endocannabinoides
- Lipasa de monoacilglicerol
- FAAH2
Referencias
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enlaces externos
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