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La regla del extremo N es una regla que gobierna la velocidad de degradación de las proteínas mediante el reconocimiento del residuo del extremo N de las proteínas. La regla establece que el aminoácido N -terminal de una proteína determina su vida media (tiempo después del cual se degrada la mitad de la cantidad total de un polipéptido dado). La regla se aplica tanto a los organismos eucariotas como a los procariotas, pero con diferente fuerza, reglas y resultados. [1] En las células eucariotas, estos residuos N-terminales son reconocidos y dirigidos por ubiquitina ligasas , que median en la ubiquitinación y marcan así la proteína para su degradación. [2] La regla fue descubierta inicialmente porAlexander Varshavsky y colaboradores en 1986. [3] Sin embargo, solo se pueden deducir estimaciones aproximadas de la vida media de las proteínas a partir de esta 'regla', ya que la modificación del aminoácido N-terminal puede provocar variabilidad y anomalías, mientras que el impacto de los aminoácidos puede también cambian de un organismo a otro. También se pueden encontrar en secuencia otras señales de degradación, conocidas como grados .

Reglas en diferentes organismos [ editar ]

La regla puede operar de manera diferente en diferentes organismos.

Levadura [ editar ]

Residuos N -terminales: semivida aproximada de las proteínas de S. cerevisiae [3]

  • Met, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro -> 20 h (estabilización)
  • Ile, Glu - aprox. 30 min (estabilización)
  • Tyr, Gln - aprox. 10 min (desestabilizador)
  • Leu, Phe, Asp, Lys - aprox. 3 min (desestabilizador)
  • Arg - aprox. 2 min (desestabilizador)

Mamíferos [ editar ]

Residuos terminales "N": semivida aproximada de las proteínas en sistemas de mamíferos [4]

  • Val → 100h
  • Met, Gly → 30h
  • Pro → 20h
  • Ile → 20h
  • Thr → 7,2 h
  • Leu → 5,5 h
  • Ala → 4,4 h
  • Su → 3.5h
  • Trp → 2,8 h
  • Tyr → 2,8 h
  • Ser → 1,9 h
  • Asn → 1,4 h
  • Lys → 1,3 h
  • Cys → 1,2 h
  • Asp → 1,1 h
  • Phe → 1,1 h
  • Glu → 1.0 h
  • Arg → 1.0 h
  • Gln → 0,8 h

Bacterias [ editar ]

En Escherichia coli , algunos residuos alifáticos y aromáticos cargados positivamente en el extremo N, como arginina, lisina, leucina, fenilalanina, tirosina y triptófano, tienen vidas medias cortas de alrededor de 2 minutos y se degradan rápidamente. [5] Estos residuos (cuando se encuentran en el extremo N de una proteína) se denominan residuos desestabilizadores . En las bacterias, los residuos desestabilizadores se pueden definir además como residuos desestabilizadores primarios (leucina, fenilalanina, tirosina y triptófano) o residuos desestabilizadores secundarios (arginina, lisina y, en un caso especial, metionina [6]).). Los residuos desestabilizadores secundarios se modifican mediante la unión de un residuo desestabilizador primario por la enzima leucil / fenilalanil-tRNA-proteína transferasa. [5] [6] Todos los demás aminoácidos, cuando se encuentran en el extremo N-terminal de una proteína, se denominan residuos estabilizadores y tienen una vida media de más de 10 horas. [5] Las proteínas que portan un residuo desestabilizador primario N-terminal son reconocidas específicamente por la N-Recognina bacteriana (componente de reconocimiento) ClpS. [7] [8] ClpS es una proteína adaptadora específica para la proteasa AAA + dependiente de ATP ClpAPy, por lo tanto, ClpS entrega sustratos de N-degron a ClpAP para su degradación.

Un problema complicado es que el primer residuo de proteínas bacterianas normalmente se expresa con una formilmetionina N-terminal (f-Met). El grupo formilo de esta metionina se elimina rápidamente y la metionina misma se elimina luego mediante metionil aminopeptidasa . La eliminación de la metionina es más eficaz cuando el segundo residuo es pequeño y no está cargado (por ejemplo, alanina), pero ineficaz cuando es voluminoso y cargado, como la arginina. Una vez que se elimina el f-Met, el segundo residuo se convierte en el residuo N-terminal y está sujeto a la regla del extremo N. Los residuos con cadenas laterales de tamaño medio, como la leucina como segundo residuo, por lo tanto, pueden tener una vida media corta. [9]

Cloroplastos [ editar ]

Hay varias razones por las que es posible que la regla del extremo N funcione también en el orgánulo de cloroplasto de las células vegetales. [10] La primera evidencia proviene de la teoría endosimbiótica que abarca la idea de que los cloroplastos se derivan de las cianobacterias , organismos fotosintéticos que pueden convertir la luz en energía. [11] [12] Se cree que el cloroplasto se desarrolló a partir de una endosimbiosis entre una célula eucariota y una cianobacteria, porque los cloroplastos comparten varias características con la bacteria, incluidas las capacidades fotosintéticas. [11] [12]La regla del extremo N bacteriano ya está bien documentada; involucra el sistema de proteasa Clp que consiste en la proteína adaptadora ClpS y la chaperona ClpA / P y el núcleo de proteasa. [5] [7] [13] Un sistema Clp similar está presente en el estroma del cloroplasto, lo que sugiere que la regla del extremo N podría funcionar de manera similar en los cloroplastos y las bacterias. [10] [14]

Además, un estudio de 2013 en Arabidopsis thaliana reveló la proteína ClpS1, un posible homólogo de plastidio de la bacteria ClpS Recognin . [15] ClpS es una proteína adaptadora bacteriana que es responsable de reconocer los sustratos de proteínas a través de sus residuos N-terminales y entregarlos a un núcleo de proteasa para su degradación. [7] Este estudio sugiere que ClpS1 es funcionalmente similar a ClpS, también desempeña un papel en el reconocimiento de sustrato a través de residuos N-terminales específicos ( degrons ) como su contraparte bacteriana. [15] Se postula que tras el reconocimiento, ClpS1 se une a estas proteínas sustrato y las lleva a la chaperona ClpC.de la maquinaria del núcleo de la proteasa para iniciar la degradación. [15]

En otro estudio, se analizaron las proteínas estromales de Arabidopsis thaliana para determinar la abundancia relativa de residuos N-terminales específicos. [16] Este estudio reveló que alanina, serina, treonina y valina eran los residuos N-terminales más abundantes, mientras que leucina, fenilalanina, triptófano y tirosina (todos desencadenantes de la degradación en bacterias) se encontraban entre los residuos que rara vez se detectaban. [dieciséis]

Además, se realizó un ensayo de afinidad usando ClpS1 y residuos N-terminales para determinar si ClpS1 tenía efectivamente compañeros de unión específicos. [17] Este estudio reveló que la fenilalanina y el triptófano se unen específicamente a ClpS1, lo que los convierte en los principales candidatos para N-degrons en los cloroplastos. [17]

Actualmente se están realizando más investigaciones para confirmar si la regla del extremo N opera en los cloroplastos. [10] [17]

Apicoplast [ editar ]

Un apicoplasto es un plastidio no fotosintético derivado que se encuentra en la mayoría de Apicomplexa , incluidos Toxoplasma gondii , Plasmodium falciparum y otras Plasmodium spp. (parásitos que causan malaria). Al igual que las plantas, varias especies de Apicomplexa n, incluido Plasmodium falciparum, contienen todos los componentes necesarios [18] [19] requeridos para una Clp-proteasa localizada en Apicoplast, incluido un homólogo potencial de la bacteria ClpS N-reconocina . [20] [21] Los datos in vitro demuestran que Plasmodium falciparum ClpS es capaz de reconocer una variedad de residuos desestabilizadores primarios N-terminales, no solo los residuos desestabilizadores primarios bacterianos clásicos (leucina, fenilalanina, tirosina y triptófano) sino también isoleucina N-terminal y, por lo tanto, exhibe una amplia especificidad (en comparación con su contraparte bacteriana). [21]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Varshavsky A (enero de 1997). "La vía de la regla N-end de la degradación de proteínas" . Genes to Cells . 2 (1): 13-28. doi : 10.1046 / j.1365-2443.1997.1020301.x . PMID  9112437 . S2CID  27736735 .
  2. ^ Tasaki T, Sriram SM, Park KS, Kwon YT (2012). "La vía de la regla N-end" . Revisión anual de bioquímica . 81 : 261–89. doi : 10.1146 / annurev-biochem-051710-093308 . PMC 3610525 . PMID 22524314 .  
  3. ↑ a b Bachmair A, Finley D, Varshavsky A (octubre de 1986). "La vida media in vivo de una proteína es una función de su residuo amino-terminal". Ciencia . 234 (4773): 179–86. doi : 10.1126 / science.3018930 . PMID 3018930 . 
  4. ^ Gonda DK, Bachmair A, Wünning I, Tobias JW, Lane WS, Varshavsky A (octubre de 1989). "Universalidad y estructura de la regla N-end". La Revista de Química Biológica . 264 (28): 16700–12. PMID 2506181 . 
  5. ↑ a b c d Tobias JW, Shrader TE, Rocap G, Varshavsky A (noviembre de 1991). "La regla del extremo N en bacterias". Ciencia . 254 (5036): 1374–7. doi : 10.1126 / science.1962196 . PMID 1962196 . 
  6. ↑ a b Ninnis RL, Spall SK, Talbo GH, Truscott KN, Dougan DA (junio de 2009). "La modificación de PATasa por L / F-transferasa genera un sustrato de regla del extremo N dependiente de ClpS en Escherichia coli" . El diario EMBO . 28 (12): 1732–44. doi : 10.1038 / emboj.2009.134 . PMC 2699360 . PMID 19440203 .  
  7. ^ a b c Erbse A, Schmidt R, Bornemann T, Schneider-Mergener J, Mogk A, Zahn R, et al. (Febrero de 2006). "ClpS es un componente esencial de la vía de la regla N-end en Escherichia coli". Naturaleza . 439 (7077): 753–6. doi : 10.1038 / nature04412 . PMID 16467841 . 
  8. ^ Schuenemann VJ, Kralik SM, Albrecht R, Spall SK, Truscott KN, Dougan DA, Zeth K (mayo de 2009). "Base estructural del reconocimiento de sustrato de regla N-end en Escherichia coli por la proteína adaptadora ClpAP ClpS" . Informes EMBO . 10 (5): 508-14. doi : 10.1038 / embor.2009.62 . PMC 2680879 . PMID 19373253 .  
  9. ^ Hirel PH, Schmitter MJ, Dessen P, Fayat G, Blanquet S (noviembre de 1989). "La extensión de la escisión de metionina N-terminal de las proteínas de Escherichia coli se rige por la longitud de la cadena lateral del penúltimo aminoácido" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (21): 8247–51. doi : 10.1073 / pnas.86.21.8247 . PMC 298257 . PMID 2682640 .  
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  12. ↑ a b McFadden GI (enero de 2001). "Origen e integración del cloroplasto" . Fisiología vegetal . 125 (1): 50–3. doi : 10.1104 / pp.125.1.50 . PMC 1539323 . PMID 11154294 .  
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  16. ↑ a b Rowland E, Kim J, Bhuiyan NH, van Wijk KJ (noviembre de 2015). "El N-Terminoma del estroma del cloroplasto de Arabidopsis: complejidades de la maduración y estabilidad de la proteína amino-terminal" . Fisiología vegetal . 169 (3): 1881–96. doi : 10.1104 / pp.15.01214 . PMC 4634096 . PMID 26371235 .  
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Enlaces externos [ editar ]

  • Predicción de la vida media de proteínas en diferentes organismos según la regla del extremo N