La N 6- metiladenosina ( m 6 A ) fue originalmente identificada y caracterizada parcialmente en la década de 1970, [1] [2] [3] [4] y es una modificación abundante en el ARNm y el ADN. [5] Se encuentra dentro de algunos virus, [4] [3] y la mayoría de los eucariotas, incluyendo mamíferos, [2] [1] [6] [7] insectos, [8] plantas [9] [10] [11] y levadura. [12] [13] También se encuentra en ARNt , ARNr y ARN nuclear pequeño.(snRNA) así como varios RNA largos no codificantes , como Xist . [14] [15]
Nombres | |
---|---|
Nombre IUPAC N- metiladenosina | |
Nombre IUPAC preferido (2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -2- (hidroximetil) -5- [6- (metilamino) -9 H -purin-9-il] oxolano-2,3-diol | |
Otros nombres m 6 A | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Propiedades | |
C 11 H 15 N 5 O 4 | |
Masa molar | 281,272 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
La metilación de la adenosina está dirigida por un gran m 6 Un metiltransferasa complejo que contiene METTL3 como la sub-unidad SAM vinculante. [16] In vitro , este complejo de metiltransferasa metila preferentemente oligonucleótidos de ARN que contienen GGACU [17] y se identificó una preferencia similar in vivo en sitios m 6 A mapeados en ARN genómico del virus del sarcoma de Rous [18] y en ARNm de prolactina bovina. [19] Estudios más recientes han caracterizado otros componentes clave del complejo de metiltransferasa m 6 A en mamíferos, incluyendo METTL14, [20] [21] Proteína asociada al tumor de Wilms 1 (WTAP), [20] [22] KIAA1429 [23] y METTL5. [24] Tras una especulación de 2010 de que m 6 A en el ARNm es dinámico y reversible, [25] el descubrimiento de la primera m 6 A desmetilasa, masa grasa y proteína asociada a la obesidad (FTO) en 2011 [26] confirmó esta hipótesis y revitalizado los intereses en el estudio de m 6 A. Una segunda m 6 Un desmetilasa AlkB homólogo 5 (ALKBH5) más tarde se descubrió también. [27]
Las funciones biológicas de m 6 A están mediadas por un grupo de proteínas de unión a ARN que reconocen específicamente la adenosina metilada en el ARN. Estas proteínas de unión se nombran m 6 lectores a. El dominio de la familia YT521-B homología (YTH) de proteínas ( YTHDF1 , YTHDF2 , YTHDF3 y YTHDC1 ) se han caracterizado como m directos 6 lectores A y tener una conservada m 6 de unión a A-bolsillo. [15] [28] [29] [30] [31] Las proteínas 1, 2 y 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2BP1–3) se informan como una nueva clase de lectores de m6A. [32] Las IGF2BP usan dominios de homología K (KH) para reconocer selectivamente ARN que contienen m6A y promover su traducción y estabilidad. [32] Estos lectores de m 6 A, junto con las metiltransferasas de m 6 A (escritores) y las demetilasas (borradores), establecen un mecanismo complejo de regulación de m 6 A en el que los escritores y borradores determinan las distribuciones de m 6 A en el ARN, mientras que los lectores mediar m 6 funciones dependientes de A. También se ha demostrado que m 6 A media un interruptor estructural denominado interruptor m 6 A. [33]
Distribución de especies
Levadura
En la levadura en ciernes ( Sacharomyces cerevisiae ), el homólogo de METTL3 , IME4 se induce en células diploides en respuesta a la inanición de la fuente de nitrógeno y carbono fermentable y es necesario para la metilación del ARNm y el inicio de la meiosis y la esporulación correctas. [12] [13] Se sabe que los ARNm de IME1 e IME2, reguladores tempranos clave de la meiosis , son objetivos para la metilación , al igual que las transcripciones del propio IME4. [13]
Plantas
En las plantas, la mayoría de m 6 A se encuentra dentro de los 150 nucleótidos antes del comienzo de la cola de poli (A) . [34]
Las mutaciones de MTA, el homólogo de Arabidopsis thaliana de METTL3, dan como resultado la detención del embrión en la etapa globular. Una reducción> 90% de los niveles de m 6 A en plantas maduras conduce a patrones de crecimiento dramáticamente alterados y anomalías homeóticas florales. [34]
Mamíferos
El mapeo de m 6 A en ARN humano y de ratón ha identificado más de 18 000 sitios m 6 A en las transcripciones de más de 7 000 genes humanos con una secuencia de consenso de [G / A / U] [G> A] m 6 AC [U> A / C] [14] [15] [35] consistente con el motivo identificado previamente. La localización de sitios individuales m 6 A en muchos ARNm es muy similar entre humanos y ratones , [14] [15] y el análisis de todo el transcriptoma revela que m 6 A se encuentra en regiones de alta conservación evolutiva . [14] m 6 A se encuentra dentro de los exones internos largos y se enriquece preferentemente dentro de las UTR 3 'y alrededor de los codones de terminación . m 6 A dentro de 3 'UTR también se asocia con la presencia de sitios de unión de microARN; más o menos 2/3 de los ARNm que contienen un m 6 Un sitio dentro de su 3' UTR también tienen al menos un microRNA sitio de unión. [14] Al integrar todos los datos de secuenciación de m 6 A, una nueva base de datos llamada RMBase ha identificado y proporcionado aproximadamente 200 000 sitios en los genomas humanos y de ratón correspondientes a N6-metiladenosinas (m 6 A) en el ARN. [35]
El mapeo preciso de m6A por m6A-CLIP / IP [36] (brevemente m6A- CLIP ) reveló que la mayoría de m6A se localiza en el último exón de ARNm en múltiples tejidos / células cultivadas de ratón y humano, [36] y el enriquecimiento de m6A alrededor Los codones de parada son una coincidencia de que muchos codones de parada se ubiquen alrededor del comienzo de los últimos exones donde m6A está verdaderamente enriquecido. [36] La mayor presencia de m6A en el último exón (> = 70%) permite el potencial de regulación 3'UTR, incluida la poliadenilación alternativa. [36] El estudio que combina m6A-CLIP con una rigurosa bioquímica de fraccionamiento celular revela que las modificaciones del mRNA de m6A se depositan en el pre-mRNA naciente y no son necesarias para el empalme, pero especifican el recambio citoplásmico. [37] [38]
m 6 A es susceptible de regulación dinámica tanto durante el desarrollo como en respuesta a estímulos celulares. El análisis de m 6 A en el ARN de cerebro de ratón revela que los niveles de m 6 A son bajos durante el desarrollo embrionario y aumentan drásticamente en la edad adulta. [14] Además, silenciar la metiltransferasa m 6 A afecta significativamente la expresión génica y los patrones de empalme de ARN alternativos , lo que resulta en la modulación de la vía de señalización p53 (también conocida como TP53 ) y la apoptosis . [15]
El m 6 A también se encuentra en los componentes de ARN de los bucles R en las células humanas, donde participa en la regulación de la estabilidad de los híbridos ARN: ADN. [39]
Recientemente se demostró la importancia de la metilación de m 6 A para los procesos fisiológicos. La inhibición de la m 6 Un metilación a través de la inhibición farmacológica de metilaciones celulares o más específicamente por el silenciamiento mediado por ARNsi de la m 6 Un metilasa Mettl3 llevó a la elongación de la circadiano período. Por el contrario, la sobreexpresión de Mettl3 condujo a un período más corto. El reloj circadiano de los mamíferos , compuesto por un bucle de retroalimentación de la transcripción estrechamente regulado para oscilar con un período de aproximadamente 24 horas, es por lo tanto extremadamente sensible a las perturbaciones en el procesamiento del ARN dependiente de m 6 A, probablemente debido a la presencia de sitios m 6 A dentro del reloj. transcripciones de genes. [40] [41] Los efectos de la inhibición de la metilación global sobre el período circadiano en las células de ratón se pueden prevenir mediante la expresión ectópica de una enzima del metabolismo del metilo bacteriano. Las células de ratón que expresan esta proteína bacteriana fueron resistentes a la inhibición farmacológica del metabolismo del metilo, sin mostrar disminución en la metilación de mRNA m 6 A o metilación de proteínas . [42]
Significación clínica
Considerando las funciones versátiles de m 6 A en varios procesos fisiológicos, no es sorprendente encontrar vínculos entre m 6 A y numerosas enfermedades humanas; muchos se originaron a partir de mutaciones o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de factores afines de m 6 A. Los vínculos entre m 6 A y numerosos tipos de cáncer se han indicado en informes que incluyen cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de riñón , mesotelioma, sarcoma y leucemia. [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] Los impactos de m 6 A en la proliferación de células cancerosas podrían ser mucho mayores profundo con más datos emergentes. Se sabe que el agotamiento de METTL3 causa apoptosis de las células cancerosas y reduce la capacidad de invasión de las células cancerosas, [55] [56] mientras que se demostró que la activación de ALKBH5 por hipoxia causa el enriquecimiento de células madre cancerosas. [57] El m 6 A también se ha indicado en la regulación de la homeostasis energética y la obesidad, ya que el FTO es un gen regulador clave para el metabolismo energético y la obesidad. Se ha demostrado que los SNP de FTO se asocian con el índice de masa corporal en poblaciones humanas y la aparición de obesidad y diabetes. [58] [59] [60] [61] [62] Se ha sugerido la influencia de la FTO en la diferenciación de los preadipocitos. [63] [64] [65] También se ha estudiado la conexión entre m 6 A y trastornos neuronales. Por ejemplo, las enfermedades neurodegenerativas pueden verse afectadas por m 6 A ya que se demostró que la señalización de la dopamina análoga depende de FTO y corrige la metilación de m 6 A en las transcripciones de señalización clave. [66] Se sabe que las mutaciones en HNRNPA2B1, un lector potencial de m 6 A, causan neurodegeneración. [67] El IGF2BP1–3, una nueva clase de lector m 6 A, tiene funciones oncogénicas. La desactivación o desactivación de IGF2BP1–3 disminuyó la expresión de la proteína MYC, la proliferación celular y la formación de colonias en líneas celulares de cáncer humano. [32] El ZC3H13, un miembro del complejo de metiltransferasa m6A, inhibió notablemente el crecimiento de las células de cáncer colorrectal cuando se derribó. [68]
Además, se ha informado que m 6 A afecta las infecciones virales. Se sabe que muchos virus de ARN, incluidos SV40, adenovirus, virus del herpes, virus del sarcoma de Rous y virus de la influenza, contienen metilación interna de m 6 A en el ARN genómico del virus. [69] Varios estudios más recientes han revelado que los reguladores m 6 A gobiernan la eficiencia de la infección y la replicación de virus de ARN como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus del Zika (ZIKV). [70] [71] [72] [73] [74] Estos resultados sugieren que m 6 A y sus factores afines juegan un papel crucial en la regulación de los ciclos de vida del virus y las interacciones entre el huésped y el virus.
Referencias
- ↑ a b Adams JM, Cory S (mayo de 1975). "Nucleósidos modificados y extremos 5 'extraños en ARNm de mieloma de ratón". Naturaleza . 255 (5503): 28–33. Código Bibliográfico : 1975Natur.255 ... 28A . doi : 10.1038 / 255028a0 . PMID 1128665 . S2CID 4199864 .
- ^ a b Desrosiers R, Friderici K, Rottman F (octubre de 1974). "Identificación de nucleósidos metilados en ARN mensajero de células de hepatoma de Novikoff" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 71 (10): 3971–5. Código Bibliográfico : 1974PNAS ... 71.3971D . doi : 10.1073 / pnas.71.10.3971 . PMC 434308 . PMID 4372599 .
- ^ a b Aloni Y, Dhar R, Khoury G (octubre de 1979). "Metilación de ARN del virus simio nuclear 40" . Revista de Virología . 32 (1): 52–60. doi : 10.1128 / JVI.32.1.52-60.1979 . PMC 353526 . PMID 232187 .
- ^ a b Beemon K, Keith J (junio de 1977). "Localización de N6-metiladenosina en el genoma del virus del sarcoma de Rous". Revista de Biología Molecular . 113 (1): 165–79. doi : 10.1016 / 0022-2836 (77) 90047-X . PMID 196091 .
- ^ Ji, Pengfei; Wang, Xia; Xie, Nina; Li, Yujing (2018). "N6-metiladenosina en ARN y ADN: un jugador epitranscriptómico y epigenético implicado en la determinación del destino de las células madre" . Stem Cells International . 2018 : 3256524. doi : 10.1155 / 2018/3256524 . PMC 6199872 . PMID 30405719 .
- ^ Wei CM, Gershowitz A, Moss B (enero de 1976). "Secuencias de nucleótidos metilados 5'-terminales e internos en ARNm de células HeLa". Bioquímica . 15 (2): 397–401. doi : 10.1021 / bi00647a024 . PMID 174715 .
- ^ Perry RP, Kelley DE, Friderici K, Rottman F (abril de 1975). "Los componentes metilados del ARN mensajero de células L: evidencia de un grupo inusual en el extremo 5 '" . Celular . 4 (4): 387–94. doi : 10.1016 / 0092-8674 (75) 90159-2 . PMID 1168101 .
- ^ Levis R, Penman S (abril de 1978). "Estructuras 5'-terminales de poli (A) + ARN mensajero citoplasmático y de poli (A) + y poli (A) - ARN nuclear heterogéneo de células del dípteros Drosophila melanogaster". Revista de Biología Molecular . 120 (4): 487–515. doi : 10.1016 / 0022-2836 (78) 90350-9 . PMID 418182 .
- ^ Nichols JL (1979). "En maíz que contiene poli (A) ARN". Cartas de ciencia vegetal . 15 (4): 357–361. doi : 10.1016 / 0304-4211 (79) 90141-X .
- ^ Kennedy TD, Lane BG (junio de 1979). "Ribonucleados de embriones de trigo. XIII. Constituyentes de nucleósidos sustituidos con metilo y secuencias de dinucleótidos del extremo 5 'en ARN rico en poli (AR) a granel de embriones de trigo embrionarios". Revista canadiense de bioquímica . 57 (6): 927–31. doi : 10.1139 / o79-112 . PMID 476526 .
- ^ Zhong S, Li H, Bodi Z, Button J, Vespa L, Herzog M, Fray RG (mayo de 2008). "MTA es una adenosina metilasa de ARN mensajero de Arabidopsis e interactúa con un homólogo de un factor de empalme específico del sexo" . La célula vegetal . 20 (5): 1278–88. doi : 10.1105 / tpc.108.058883 . PMC 2438467 . PMID 18505803 .
- ^ a b Clancy MJ, Shambaugh ME, Timpte CS, Bokar JA (octubre de 2002). "La inducción de la esporulación en Saccharomyces cerevisiae conduce a la formación de N6-metiladenosina en el ARNm: un mecanismo potencial para la actividad del gen IME4" . Investigación de ácidos nucleicos . 30 (20): 4509–18. doi : 10.1093 / nar / gkf573 . PMC 137137 . PMID 12384598 .
- ^ a b c Bodi Z, Button JD, Grierson D, Fray RG (septiembre de 2010). "Dianas de levadura para metilación de ARNm" . Investigación de ácidos nucleicos . 38 (16): 5327–35. doi : 10.1093 / nar / gkq266 . PMC 2938207 . PMID 20421205 .
- ^ a b c d e f Meyer KD, Saletore Y, Zumbo P, Elemento O, Mason CE, Jaffrey SR (junio de 2012). "El análisis completo de la metilación del ARNm revela el enriquecimiento en 3 'UTR y cerca de los codones de parada" . Celular . 149 (7): 1635–46. doi : 10.1016 / j.cell.2012.05.003 . PMC 3383396 . PMID 22608085 .
- ^ a b c d e Dominissini D, Moshitch-Moshkovitz S, Schwartz S, Salmon-Divon M, Ungar L, Osenberg S, Cesarkas K, Jacob-Hirsch J, Amariglio N, Kupiec M, Sorek R, Rechavi G (abril de 2012). "Topología de los metilomas de ARN m6A humano y de ratón revelada por m6A-seq". Naturaleza . 485 (7397): 201–6. Código Bibliográfico : 2012Natur.485..201D . doi : 10.1038 / nature11112 . PMID 22575960 . S2CID 3517716 .
- ^ Bokar JA, Shambaugh ME, Polayes D, Matera AG, Rottman FM (noviembre de 1997). "Purificación y clonación de ADNc de la subunidad de unión a AdoMet del ARNm humano (N6-adenosina) -metiltransferasa" . ARN . 3 (11): 1233–47. PMC 1369564 . PMID 9409616 .
- ^ Harper JE, Miceli SM, Roberts RJ, Manley JL (octubre de 1990). "Secuencia de especificidad del ARNm humano N6-adenosina metilasa in vitro" . Investigación de ácidos nucleicos . 18 (19): 5735–41. doi : 10.1093 / nar / 18.19.5735 . PMC 332308 . PMID 2216767 .
- ^ Kane SE, Beemon K (septiembre de 1985). "La localización precisa de m6A en el ARN del virus del sarcoma de Rous revela la agrupación de sitios de metilación: implicaciones para el procesamiento del ARN" . Biología Molecular y Celular . 5 (9): 2298-306. doi : 10.1128 / mcb.5.9.2298 . PMC 366956 . PMID 3016525 .
- ^ Horowitz S, Horowitz A, Nilsen TW, Munns TW, Rottman FM (septiembre de 1984). "Mapeo de residuos de N6-metiladenosina en ARNm de prolactina bovina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (18): 5667–71. Código Bibliográfico : 1984PNAS ... 81.5667H . doi : 10.1073 / pnas.81.18.5667 . PMC 391771 . PMID 6592581 .
- ^ a b Liu J, Yue Y, Han D, Wang X, Fu Y, Zhang L, Jia G, Yu M, Lu Z, Deng X, Dai Q, Chen W, He C (febrero de 2014). "Un complejo METTL3-METTL14 media la metilación de N6-adenosina del ARN nuclear de mamíferos" . Biología química de la naturaleza . 10 (2): 93–5. doi : 10.1038 / nchembio.1432 . PMC 3911877 . PMID 24316715 .
- ^ Wang Y, Li Y, Toth JI, Petroski MD, Zhang Z, Zhao JC (febrero de 2014). "La modificación de N6-metiladenosina desestabiliza los reguladores del desarrollo en las células madre embrionarias" . Biología celular de la naturaleza . 16 (2): 191–8. doi : 10.1038 / ncb2902 . PMC 4640932 . PMID 24394384 .
- ^ Ping XL, Sun BF, Wang L, Xiao W, Yang X, Wang WJ, Adhikari S, Shi Y, Lv Y, Chen YS, Zhao X, Li A, Yang Y, Dahal U, Lou XM, Liu X, Huang J , Yuan WP, Zhu XF, Cheng T, Zhao YL, Wang X, Rendtlew Danielsen JM, Liu F, Yang YG (febrero de 2014). "Mammalian WTAP es una subunidad reguladora de la ARN N6-metiladenosina metiltransferasa" . Investigación celular . 24 (2): 177–89. doi : 10.1038 / cr.2014.3 . PMC 3915904 . PMID 24407421 .
- ^ Schwartz S, Mumbach MR, Jovanovic M, Wang T, Maciag K, Bushkin GG, Mertins P, Ter-Ovanesyan D, Habib N, Cacchiarelli D, Sanjana NE, Freinkman E, Pacold ME, Satija R, Mikkelsen TS, Hacohen N, Zhang F, Carr SA, Lander ES, Regev A (julio de 2014). "La perturbación de los escritores de m6A revela dos clases distintas de metilación de ARNm en los sitios internos y 5 '" . Informes de celda . 8 (1): 284–96. doi : 10.1016 / j.celrep.2014.05.048 . PMC 4142486 . PMID 24981863 .
- ^ Lafontaine, Denis LJ; Graille, Marc; Jaffrey, Samie R .; Bohnsack, Markus T .; Bohnsack, Katherine E .; Hackert, Philipp; Ulryck, Nathalie; Zorbas, Christiane; Hawley, Ben R. (2019). "La metiltransferasa METTL5 de ARNr 18S humano m6A está estabilizada por TRMT112" . Investigación de ácidos nucleicos . 47 (15): 7719–7733. doi : 10.1093 / nar / gkz619 . PMC 6735865 . PMID 31328227 .
- ^ He C (diciembre de 2010). "Comentario del gran desafío: ¿epigenética de ARN?". Biología química de la naturaleza . 6 (12): 863–5. doi : 10.1038 / nchembio.482 . PMID 21079590 .
- ^ Jia G, Fu Y, Zhao X, Dai Q, Zheng G, Yang Y, Yi C, Lindahl T, Pan T, Yang YG, He C (octubre de 2011). "N6-metiladenosina en el ARN nuclear es un sustrato principal de la FTO asociada a la obesidad" . Biología química de la naturaleza . 7 (12): 885–7. doi : 10.1038 / nchembio.687 . PMC 3218240 . PMID 22002720 .
- ^ Zheng G, Dahl JA, Niu Y, Fedorcsak P, Huang CM, Li CJ, Vågbø CB, Shi Y, Wang WL, Song SH, Lu Z, Bosmans RP, Dai Q, Hao YJ, Yang X, Zhao WM, Tong WM , Wang XJ, Bogdan F, Furu K, Fu Y, Jia G, Zhao X, Liu J, Krokan HE, Klungland A, Yang YG, He C (enero de 2013). "ALKBH5 es una desmetilasa de ARN de mamíferos que afecta el metabolismo del ARN y la fertilidad del ratón" . Célula molecular . 49 (1): 18-29. doi : 10.1016 / j.molcel.2012.10.015 . PMC 3646334 . PMID 23177736 .
- ^ Wang X, Lu Z, Gomez A, Hon GC, Yue Y, Han D, Fu Y, Parisien M, Dai Q, Jia G, Ren B, Pan T, He C (enero de 2014). "Regulación dependiente de N6-metiladenosina de la estabilidad del ARN mensajero" . Naturaleza . 505 (7481): 117–20. Código Bibliográfico : 2014Natur.505..117W . doi : 10.1038 / nature12730 . PMC 3877715 . PMID 24284625 .
- ^ Wang X, Zhao BS, Roundtree IA, Lu Z, Han D, Ma H, Weng X, Chen K, Shi H, He C (junio de 2015). "N (6) -metiladenosina modula la eficiencia de traducción del ARN mensajero" . Celular . 161 (6): 1388–99. doi : 10.1016 / j.cell.2015.05.014 . PMC 4825696 . PMID 26046440 .
- ^ Xu C, Wang X, Liu K, Roundtree IA, Tempel W, Li Y, Lu Z, He C, Min J (noviembre de 2014). "Base estructural para la unión selectiva de ARN de m6A por el dominio YTH de YTHDC1". Biología química de la naturaleza . 10 (11): 927–9. doi : 10.1038 / nchembio.1654 . PMID 25242552 .
- ^ Xiao W, Adhikari S, Dahal U, Chen YS, Hao YJ, Sun BF, et al. (Febrero de 2016). "Nuclear m (6) un lector YTHDC1 regula el empalme de ARNm" . Célula molecular . 61 (4): 507–519. doi : 10.1016 / j.molcel.2016.01.012 . PMID 26876937 .
- ^ a b c Huang H, Weng H, Sun W, Qin X, Shi H, Wu H, et al. (Marzo de 2018). "6-metiladenosina por proteínas IGF2BP mejora la estabilidad y la traducción del ARNm" . Biología celular de la naturaleza . 20 (3): 285–295. doi : 10.1038 / s41556-018-0045-z . PMC 5826585 . PMID 29476152 .
- ^ Liu N, Dai Q, Zheng G, He C, Parisien M, Pan T (febrero de 2015). "Interruptores estructurales de ARN dependiente de N (6) -metiladenosina regulan las interacciones ARN-proteína" . Naturaleza . 518 (7540): 560–4. Código Bib : 2015Natur.518..560L . doi : 10.1038 / nature14234 . PMC 4355918 . PMID 25719671 .
- ^ a b Bodi Z, Zhong S, Mehra S, Song J, Graham N, Li H, May S, Fray RG (2012). "La metilación de adenosina en ARNm de Arabidopsis se asocia con el extremo 3 'y los niveles reducidos causan defectos de desarrollo" . Fronteras en la ciencia de las plantas . 3 : 48. doi : 10.3389 / fpls.2012.00048 . PMC 3355605 . PMID 22639649 .
- ^ a b Sun WJ, Li JH, Liu S, Wu J, Zhou H, Qu LH, Yang JH (enero de 2016). "RMBase: un recurso para decodificar el panorama de modificaciones de ARN de datos de secuenciación de alto rendimiento" . Investigación de ácidos nucleicos . 44 (D1): D259–65. doi : 10.1093 / nar / gkv1036 . PMC 4702777 . PMID 26464443 .
- ^ a b c d Ke S, Alemu EA, Mertens C, Gantman EC, Fak JJ, Mele A, Haripal B, Zucker-Scharff I, Moore MJ, Park CY, Vågbø CB, Kusśnierczyk A, Klungland A, Darnell JE, Darnell RB (octubre de 2015) . "La mayoría de los residuos de m6A se encuentran en los últimos exones, lo que permite el potencial de regulación 3 'UTR" . Genes y desarrollo . 29 (19): 2037–53. doi : 10.1101 / gad.269415.115 . PMC 4604345 . PMID 26404942 .
- ^ Ke S, Pandya-Jones A, Saito Y, Fak JJ, Vågbø CB, Geula S, Hanna JH, Black DL, Darnell JE, Darnell RB (mayo de 2017). "Las modificaciones del ARNm 6A se depositan en el pre-ARNm naciente y no son necesarias para el corte y empalme, pero especifican el recambio citoplásmico" . Genes y desarrollo . 31 (10): 990–1006. doi : 10.1101 / gad.301036.117 . PMC 5495127 . PMID 28637692 .
- ^ Rosa-Mercado NA, Withers JB, Steitz JA (mayo de 2017). "Debate 6A: la metilación del ARNm maduro no es dinámica pero acelera el recambio" . Genes y desarrollo . 31 (10): 957–958. doi : 10.1101 / gad.302695.117 . PMC 5495124 . PMID 28637691 .
- ^ Abakir, Abdulkadir; Giles, Tom C .; Cristini, Agnese; Foster, Jeremy M .; Dai, Nan; Starczak, Marta; Rubio-Roldan, Alejandro; Li, Miaomiao; Eleftheriou, Maria; Crutchley, James; Flatt, Luke; Joven, Lorena; Gaffney, Daniel J .; Denning, Chris; Dalhus, Bjørn; Emes, Richard D .; Gackowski, Daniel; Corrêa, Ivan R .; García-Pérez, José L .; Klungland, Arne; Gromak, Natalia; Ruzov, Alexey (enero de 2020). "N 6 -metiladenosina regula la estabilidad de híbridos de ARN: ADN en células humanas" . Genética de la naturaleza . 52 (1): 48–55. doi : 10.1038 / s41588-019-0549-x . PMC 6974403 . PMID 31844323 .
- ^ Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hida H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Morioka MS, Kakeya H, Manabe I, Okamura H (noviembre de 2013). "El procesamiento de ARN dependiente de metilación de ARN controla la velocidad del reloj circadiano" . Celular . 155 (4): 793–806. doi : 10.1016 / j.cell.2013.10.026 . PMID 24209618 .
- ^ Hastings MH (noviembre de 2013). "m (6) una metilación de ARNm: un nuevo marcapasos circadiano" . Celular . 155 (4): 740–1. doi : 10.1016 / j.cell.2013.10.028 . PMID 24209613 .
- ^ Fustin, JM; Ye, S., Rakers, C .; Kaneko, K .; Fukumoto, K .; Yamano, M .; Versteven, M .; Grünewald, E .; Cargill, SJ; Tamai, TK; Xu, Y .; Jabbur, ML; Kojima, R .; Lamberti, ML; Yoshioka-Kobayashi, K .; Whitmore, D .; Tammam, S .; Howell, PL; Kageyama, R .; Matsuo, T .; Stanewsky, R .; Golombek, DA; Johnson, CH; Kakeya, H .; van Ooijen, G .; Okamura, H. (2020). "La deficiencia de metilación altera los ritmos biológicos de las bacterias a los humanos" . Biología de las comunicaciones . 3 (211): 211. doi : 10.1038 / s42003-020-0942-0 . PMC 7203018 . PMID 32376902 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Akilzhanova A, Nurkina Z, Momynaliev K, Ramanculov E, Zhumadilov Z, Zhumadilov Z, Rakhypbekov T, Hayashida N, Nakashima M, Takamura N (septiembre de 2013). "Perfil genético y determinantes de los niveles de homocisteína en pacientes de Kazajstán con cáncer de mama". Investigación contra el cáncer . 33 (9): 4049–59. PMID 24023349 .
- ^ Reddy SM, Sadim M, Li J, Yi N, Agarwal S, Mantzoros CS, Kaklamani VG (agosto de 2013). "Predictores clínicos y genéticos del aumento de peso en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama" (PDF) . Revista británica de cáncer . 109 (4): 872–81. doi : 10.1038 / bjc.2013.441 . PMC 3749587 . PMID 23922112 .
- ^ Heiliger KJ, Hess J, Vitagliano D, Salerno P, Braselmann H, Salvatore G, Ugolini C, Summerer I, Bogdanova T, Unger K, Thomas G, Santoro M, Zitzelsberger H (junio de 2012). "Nuevos genes candidatos de tumorigénesis tiroidea identificados en ratones transgénicos Trk-T1" . Cáncer relacionado con endocrino . 19 (3): 409–21. doi : 10.1530 / ERC-11-0387 . PMID 22454401 .
- ^ Ortega A, Niksic M, Bachi A, Wilm M, Sánchez L, Hastie N, Valcárcel J (enero de 2003). "Función bioquímica de las proteínas asociadas al supresor-1 del tumor de Wilms (2) D / Wilms letales en el empalme alternativo de pre-mRNA" . La revista de química biológica . 278 (5): 3040–7. doi : 10.1074 / jbc.M210737200 . PMID 12444081 .
- ^ Jin DI, Lee SW, Han ME, Kim HJ, Seo SA, Hur GY, Jung S, Kim BS, Oh SO (diciembre de 2012). "Expresión y funciones de la proteína de asociación del tumor de Wilms 1 en el glioblastoma" . Ciencia del cáncer . 103 (12): 2102–9. doi : 10.1111 / cas.12022 . PMC 7659328 . PMID 22957919 .
- ^ Lin Y, Ueda J, Yagyu K, Ishii H, Ueno M, Egawa N, Nakao H, Mori M, Matsuo K, Kikuchi S (julio de 2013). "Asociación entre las variaciones en la masa grasa y el gen asociado a la obesidad y el riesgo de cáncer de páncreas: un estudio de casos y controles en Japón" . BMC Cancer . 13 : 337. doi : 10.1186 / 1471-2407-13-337 . PMC 3716552 . PMID 23835106 .
- ^ Casalegno-Garduño R, Schmitt A, Wang X, Xu X, Schmitt M (octubre de 2010). "El tumor de Wilms 1 como nuevo objetivo para la inmunoterapia de la leucemia". Procedimientos de trasplante . 42 (8): 3309-11. doi : 10.1016 / j.transproceed.2010.07.034 . PMID 20970678 .
- ^ Linnebacher M, Viena A, Boeck I, Klar E (18 de marzo de 2010). "Identificación de un epítopo de células T citotóxicas específicas de tumor MSI-H generado por el marco (-1) de U79260 (FTO)" . Revista de Biomedicina y Biotecnología . 2010 : 841451. doi : 10.1155 / 2010/841451 . PMC 2842904 . PMID 20339516 .
- ^ Machiela MJ, Lindström S, Allen NE, Haiman CA, Albanes D, Barricarte A, Berndt SI, Bueno-de-Mesquita HB, Chanock S, Gaziano JM, Gapstur SM, Giovannucci E, Henderson BE, Jacobs EJ, Kolonel LN, Krogh V, Ma J, Stampfer MJ, Stevens VL, Stram DO, Tjønneland A, Travis R, Willett WC, Hunter DJ, Le Marchand L, Kraft P (diciembre de 2012). "Asociación de variantes de susceptibilidad a la diabetes tipo 2 con riesgo de cáncer de próstata avanzado en el Consorcio de cohortes de cáncer de mama y próstata" . Revista Estadounidense de Epidemiología . 176 (12): 1121–9. doi : 10.1093 / aje / kws191 . PMC 3571230 . PMID 23193118 .
- ^ Long J, Zhang B, Signorello LB, Cai Q, Deming-Halverson S, Shrubsole MJ, Sanderson M, Dennis J, Michailidou K, Michailiou K, Easton DF, Shu XO, Blot WJ, Zheng W (08/04/2013) . "Evaluación de variantes de riesgo de cáncer de mama identificadas por el estudio de asociación de todo el genoma en mujeres afroamericanas" . PLOS ONE . 8 (4): e58350. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 858350L . doi : 10.1371 / journal.pone.0058350 . PMC 3620157 . PMID 23593120 .
- ^ Kaklamani V, Yi N, Sadim M, Siziopikou K, Zhang K, Xu Y, Tofilon S, Agarwal S, Pasche B, Mantzoros C (abril de 2011). "El papel del gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) en el riesgo de cáncer de mama" . Genética Médica de BMC . 12 : 52. doi : 10.1186 / 1471-2350-12-52 . PMC 3089782 . PMID 21489227 .
- ^ Pierce BL, Austin MA, Ahsan H (junio de 2011). "Estudio de asociación de variantes de susceptibilidad genética de diabetes tipo 2 y riesgo de cáncer de páncreas: un análisis de datos de PanScan-I" . Causas y control del cáncer . 22 (6): 877–83. doi : 10.1007 / s10552-011-9760-5 . PMC 7043136 . PMID 21445555 .
- ^ Bokar JA (1 de enero de 2005). "La biosíntesis y los roles funcionales de los nucleósidos metilados en el ARNm eucariota". En Grosjean H (ed.). Ajuste fino de funciones de ARN mediante modificación y edición . Temas de la genética actual. 12 . Springer Berlín Heidelberg. págs. 141-177. doi : 10.1007 / b106365 . ISBN 9783540244950.
- ^ Lin S, Choe J, Du P, Triboulet R, Gregory RI (mayo de 2016). "El m (6) A Metiltransferasa METTL3 promueve la traducción en células cancerosas humanas" . Célula molecular . 62 (3): 335–345. doi : 10.1016 / j.molcel.2016.03.021 . PMC 4860043 . PMID 27117702 .
- ^ Zhang C, Samanta D, Lu H, Bullen JW, Zhang H, Chen I, He X, Semenza GL (abril de 2016). "La hipoxia induce el fenotipo de células madre de cáncer de mama por m⁶A-desmetilación de ARNm de NANOG dependiente de HIF y mediada por ALKBH5" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (14): E2047–56. Código bibliográfico : 2016PNAS..113E2047Z . doi : 10.1073 / pnas.1602883113 . PMC 4833258 . PMID 27001847 .
- ^ Loos RJ, Yeo GS (enero de 2014). "El panorama más amplio de FTO: el primer gen de obesidad identificado por GWAS" . Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 10 (1): 51–61. doi : 10.1038 / nrendo.2013.227 . PMC 4188449 . PMID 24247219 .
- ^ Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, Perry JR, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields B, Harries LW, Barrett JC, Ellard S, Groves CJ, Knight B, Patch AM , Ness AR, Ebrahim S, Lawlor DA, Ring SM, Ben-Shlomo Y, Jarvelin MR, Sovio U, Bennett AJ, Melzer D, Ferrucci L, Loos RJ, Barroso I, Wareham NJ, Karpe F, Owen KR, Cardon LR , Walker M, Hitman GA, Palmer CN, Doney AS, Morris AD, Smith GD, Hattersley AT, McCarthy MI (mayo de 2007). "Una variante común en el gen FTO se asocia con el índice de masa corporal y predispone a la obesidad infantil y adulta" . Ciencia . 316 (5826): 889–94. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 316..889F . doi : 10.1126 / science.1141634 . PMC 2646098 . PMID 17434869 .
- ^ Wang L, Yu Q, Xiong Y, Liu L, Zhang X, Zhang Z, Wu J, Wang B (2013). "La variante rs1421085 en el gen FTO contribuye a la obesidad infantil en niños chinos de 3 a 6 años". Investigación y práctica clínica sobre la obesidad . 7 (1): e14-22. doi : 10.1016 / j.orcp.2011.12.007 . PMID 24331679 .
- ^ Kalnina I, Zaharenko L, Vaivade I, Rovite V, Nikitina-Zake L, Peculis R, Fridmanis D, Geldnere K, Jacobsson JA, Almen MS, Pirags V, Schiöth HB, Klovins J (septiembre de 2013). "Los polimorfismos en FTO y cerca de TMEM18 se asocian con la diabetes tipo 2 y predisponen a una edad más joven en el momento del diagnóstico de diabetes". Gene . 527 (2): 462–8. doi : 10.1016 / j.gene.2013.06.079 . PMID 23860325 .
- ^ Karra E, O'Daly OG, Choudhury AI, Yousseif A, Millership S, Neary MT, Scott WR, Chandarana K, Manning S, Hess ME, Iwakura H, Akamizu T, Millet Q, Gelegen C, Drew ME, Rahman S, Emmanuel JJ, Williams SC, Rüther UU, Brüning JC, Withers DJ, Zelaya FO, Batterham RL (agosto de 2013). "Un vínculo entre la FTO, la grelina y la capacidad de respuesta de señal de comida del cerebro deteriorada" . La Revista de Investigación Clínica . 123 (8): 3539–51. doi : 10.1172 / jci44403 . PMC 3726147 . PMID 23867619 .
- ^ Zhao X, Yang Y, Sun BF, Shi Y, Yang X, Xiao W, Hao YJ, Ping XL, Chen YS, Wang WJ, Jin KX, Wang X, Huang CM, Fu Y, Ge XM, Song SH, Jeong HS , Yanagisawa H, Niu Y, Jia GF, Wu W, Tong WM, Okamoto A, He C, Rendtlew Danielsen JM, Wang XJ, Yang YG (diciembre de 2014). "La desmetilación dependiente de FTO de N6-metiladenosina regula el empalme de ARNm y es necesaria para la adipogénesis" . Investigación celular . 24 (12): 1403-19. doi : 10.1038 / cr.2014.151 . PMC 4260349 . PMID 25412662 .
- ^ Merkestein M, Laber S, McMurray F, Andrew D, Sachse G, Sanderson J, Li M, Usher S, Sellayah D, Ashcroft FM, Cox RD (abril de 2015). "FTO influye en la adipogénesis regulando la expansión clonal mitótica" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 : 6792. Bibcode : 2015NatCo ... 6.6792M . doi : 10.1038 / ncomms7792 . PMC 4410642 . PMID 25881961 .
- ^ Zhang M, Zhang Y, Ma J, Guo F, Cao Q, Zhang Y, Zhou B, Chai J, Zhao W, Zhao R (28 de julio de 2015). "La actividad desmetilasa de FTO (proteína asociada a la masa grasa y la obesidad) es necesaria para la diferenciación de preadipocitos" . PLOS ONE . 10 (7): e0133788. Código bibliográfico : 2015PLoSO..1033788Z . doi : 10.1371 / journal.pone.0133788 . PMC 4517749 . PMID 26218273 .
- ^ Hess ME, Hess S, Meyer KD, Verhagen LA, Koch L, Brönneke HS, Dietrich MO, Jordan SD, Saletore Y, Elemento O, Belgardt BF, Franz T, Horvath TL, Rüther U, Jaffrey SR, Kloppenburg P, Brüning JC (Agosto 2013). "El gen asociado a la masa grasa y la obesidad (Fto) regula la actividad del circuito dopaminérgico del mesencéfalo". Neurociencia de la naturaleza . 16 (8): 1042–8. doi : 10.1038 / nn.3449 . PMID 23817550 . S2CID 11452560 .
- ^ Kim HJ, Kim NC, Wang YD, Scarborough EA, Moore J, Díaz Z, MacLea KS, Freibaum B, Li S, Molliex A, Kanagaraj AP, Carter R, Boylan KB, Wojtas AM, Rademakers R, Pinkus JL, Greenberg SA , Trojanowski JQ, Traynor BJ, Smith BN, Topp S, Gkazi AS, Miller J, Shaw CE, Kottlors M, Kirschner J, Pestronk A, Li YR, Ford AF, Gitler AD, Benatar M, King OD, Kimonis VE, Ross ED, Weihl CC, Shorter J, Taylor JP (marzo de 2013). "Las mutaciones en dominios similares a priones en hnRNPA2B1 y hnRNPA1 causan proteinopatía multisistémica y ELA" . Naturaleza . 495 (7442): 467–73. Código bibliográfico : 2013Natur.495..467K . doi : 10.1038 / nature11922 . PMC 3756911 . PMID 23455423 .
- ^ Wang, ZL; Li, B; Luo, YX; Lin, Q; Liu, SR; Zhang, XQ; Zhou, H; Yang, JH; Qu, LH (2 de enero de 2018). "Caracterización genómica completa de proteínas de unión a ARN a través de cánceres humanos" . Informes de celda . 22 (1): 286-298. doi : 10.1016 / j.celrep.2017.12.035 . PMID 29298429 .
- ^ Narayan P, Rottman FM (1 de enero de 1992). Nord FF (ed.). Avances en enzimología y áreas afines de la biología molecular . 65 . John Wiley & Sons, Inc. págs. 255–285. doi : 10.1002 / 9780470123119.ch7 . ISBN 9780470123119. PMID 1315118 .
- ^ Kennedy EM, Bogerd HP, Kornepati AV, Kang D, Ghoshal D, Marshall JB, Poling BC, Tsai K, Gokhale NS, Horner SM, Cullen BR (mayo de 2016). "Posttranscriptional m (6) una edición de ARNm de VIH-1 mejora la expresión del gen viral" . Anfitrión celular y microbio . 19 (5): 675–85. doi : 10.1016 / j.chom.2016.04.002 . PMC 4867121 . PMID 27117054 .
- ^ Tirumuru N, Zhao BS, Lu W, Lu Z, He C, Wu L (julio de 2016). "N (6) -metiladenosina del ARN del VIH-1 regula la infección viral y la expresión de la proteína Gag del VIH-1" . eLife . 5 . doi : 10.7554 / eLife.15528 . PMC 4961459 . PMID 27371828 .
- ^ Lichinchi G, Gao S, Saletore Y, Gonzalez GM, Bansal V, Wang Y, Mason CE, Rana TM (febrero de 2016). "Dinámica de los metilomas de ARN humano y viral m (6) A durante la infección de células T por VIH-1" . Microbiología de la naturaleza . 1 (4): 16011. doi : 10.1038 / nmicrobiol.2016.11 . PMC 6053355 . PMID 27572442 .
- ^ Lichinchi G, Zhao BS, Wu Y, Lu Z, Qin Y, He C, Rana TM (noviembre de 2016). "Dinámica de la metilación del ARN humano y viral durante la infección por el virus del Zika" . Anfitrión celular y microbio . 20 (5): 666–673. doi : 10.1016 / j.chom.2016.10.002 . PMC 5155635 . PMID 27773536 .
- ^ Gokhale NS, McIntyre AB, McFadden MJ, Roder AE, Kennedy EM, Gandara JA, et al. (Noviembre de 2016). "N6-metiladenosina en genomas de ARN viral Flaviviridae regula la infección" . Anfitrión celular y microbio . 20 (5): 654–665. doi : 10.1016 / j.chom.2016.09.015 . PMC 5123813 . PMID 27773535 .