Xist (transcripción específica inactiva de X) es un ARN no codificante en el cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como un efector principal del proceso de inactivación de X. [5] Es un componente del Xic - centro de inactivación del cromosoma X [6] - junto con otros dos genes de ARN ( Jpx y Ftx ) y dos genes de proteínas ( Tsx y Cnbp2 ). [7]
XIST | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | XIST , DXS1089, DXS399E, LINC00001, NCRNA00001, SXI1, swd66, transcripción específica inactiva de X (codificación no proteica), transcripción específica inactiva de X | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 314670 MGI : 98974 GeneCards : XIST | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 73,82 - 73,85 Mb | Chr X: 103,46 - 103,48 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El ARN Xist, una transcripción grande (17 kb en humanos) [8] , se expresa en el cromosoma inactivo y no en el activo. Se procesa de manera similar a los ARNm , mediante empalme y poliadenilación . Sin embargo, permanece sin traducir . Se ha sugerido que este gen de ARN evolucionó, al menos en parte, a partir de un gen que codifica una proteína que se convirtió en un pseudogén . [9] El cromosoma X inactivo está recubierto con esta transcripción, que es esencial para la inactivación. [10] Los cromosomas X que carecen de Xist no se inactivarán, mientras que la duplicación del gen Xist en otro cromosoma provoca la inactivación de ese cromosoma. [11]
El gen Xist humano fue descubierto por Andrea Ballabio a través de un cribado de la biblioteca de ADNc y luego caracterizado en colaboración con Carolyn J. Brown y Hunt Willard . [12] [13]
Función
La inactivación de X es un proceso de desarrollo temprano en las hembras de mamíferos que silencia transcripcionalmente uno del par de cromosomas X , proporcionando así equivalencia de dosis entre machos y hembras (ver compensación de dosis ). El proceso está regulado por varios factores, incluida una región del cromosoma X llamada centro de inactivación de X (XIC). El gen XIST se expresa exclusivamente a partir del XIC del cromosoma X inactivo. La transcripción se empalma pero aparentemente no codifica una proteína . La transcripción permanece en el núcleo donde recubre el cromosoma X inactivo. Alternativamente, se han identificado variantes de transcripciones empalmadas, pero no se han determinado sus secuencias de longitud completa. [5]
El papel funcional de la transcripción Xist se demostró definitivamente en células madre embrionarias hembras de ratón utilizando una nueva tecnología antisentido, denominada mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos informados, un solo PNA de 19 pb de permeación celular antisentido dirigido contra una región particular de ARN de Xist evitó la formación de Xi e inhibió el silenciamiento en cis de genes ligados a X. La asociación de Xi con macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. [14]
El proceso de inactivación de X ocurre en ratones incluso en ausencia de este gen a través de la regulación epigenética , pero se requiere Xist para estabilizar este silenciamiento. [15]
Ubicación del gen
El gen del ARN Xist humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X. El gen Xist RNA consta de repeticiones conservadas dentro de su estructura y también se localiza en gran parte en el núcleo. [8] El gen Xist RNA consiste en una región A, que contiene 8 repeticiones separadas por espaciadores ricos en U. La región A parece contener dos estructuras de bucle de tallo largo que cada una incluye cuatro repeticiones. [16] Se ha identificado en ratones un ortólogo del gen Xist RNA en humanos. [17] [18] Este ortólogo es un gen de ARN Xist de 15 kb que también se localiza en el núcleo. Sin embargo, el ortólogo no consta de repeticiones conservadas. [19] El gen también consta de un Centro de inactivación Xist (XIC), que desempeña un papel importante en la inactivación de X. [20]
Organización de la transcripción
Una region
El ARN Xist contiene una región de conservación llamada región repetida A (repA) que contiene hasta nueve elementos repetidos. [16] Inicialmente se sugirió que las repeticiones repA podrían doblarse sobre sí mismas para formar estructuras de tallo-bucle intra-repetidas locales . Un trabajo posterior que utilizó el sondeo de estructuras bioquímicas in vitro propuso varias estructuras de tallo-bucle entre repeticiones . [8] [16] Un estudio reciente que utilizó sondeo bioquímico in vivo y análisis de secuencia comparativa propuso una revisión del modelo de estructura repA que incluye el plegamiento intra-repetición e inter-repetición encontrado en modelos anteriores, así como características novedosas (ver Figura) . Además de su acuerdo con los datos in vivo, este modelo revisado está altamente conservado en roedores y mamíferos (incluidos los humanos), lo que sugiere una importancia funcional para la estructura repA. Aunque la función exacta de la región repA es incierta, se demostró que toda la región es necesaria para una unión eficaz a la proteína Suz12. [dieciséis]
Región C
El ARN de Xist se une directamente al cromosoma X inactivo a través de una región de unión a cromatina del transcrito de ARN. La región de unión a cromatina Xist se elucida por primera vez en células fibroblásticas de ratón hembra. Se demostró que la región de unión a cromatina primaria se localiza en la región de repetición C. La región de unión a la cromatina se mapeó y evaluó funcionalmente mediante el uso de un enfoque para estudiar la función del ARN no codificante en células vivas llamado mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos informados, un solo PNA de 19 pb de permeación celular antisentido dirigido contra una región particular de Xist RNA causó la interrupción de Xi. La asociación de Xi con macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. [14]
Centro de inactivación de X (XIC)
El gen Xist RNA se encuentra dentro del centro de inactivación X (XIC), que desempeña un papel importante en la expresión Xist y la inactivación X. [21] El XIC se encuentra en el brazo q del cromosoma X (Xq13). XIC regula Xist en cis X-inactivación, donde Tsix, un antisentido de Xist, regula negativamente la expresión de Xist. El promotor Xist de XIC es el regulador maestro de la inactivación de X. [20] La inactivación de X juega un papel clave en la compensación de la dosis.
Transcripción antisentido de Tsix
El gen antisentido Tsix es una transcripción del gen Xist en el centro XIC. [22] La transcripción antisentido de Tsix actúa en cis para reprimir la transcripción de Xist, que regula negativamente su expresión. El mecanismo detrás de cómo Tsix modula la actividad de Xist en cis es poco conocido; sin embargo, existen algunas teorías sobre su mecanismo. Una teoría es que Tsix está involucrado en la modificación de la cromatina en el locus Xist y otra es que los factores de transcripción de las células pluripotentes juegan un papel en la represión Xist. [23]
Regulación del promotor Xist
Metilación
El antisentido Tsix se cree para activar ADN metiltransferasas que metilan el Xist promotor , a cambio que resulta en la inhibición del promotor Xist y por lo tanto la expresión del gen Xist. [24] La metilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4) produce una estructura de cromatina activa, que recluta factores de transcripción y por lo tanto permite que ocurra la transcripción, por lo tanto, en este caso, la transcripción de Xist. [25]
dsRNA y RNAi
También se ha propuesto que una vía de dsRNA y RNAi desempeñe un papel en la regulación del Xist Promoter. Dicer es una enzima de ARNi y se cree que escinde el dúplex de Xist y Tsix al comienzo de la inactivación de X, en pequeños ARN de ~ 30 nucleótidos, que se han denominado xiRNA. Se cree que estos xiRNA están involucrados en la represión de Xist en el probable cromosoma X activo basado en estudios. Se realizó un estudio en el que los niveles de Dicer endógenos normales se redujeron al 5%, lo que condujo a un aumento en la expresión de Xist en células indiferenciadas, lo que respalda el papel de los xiRNA en la represión de Xist. [26] El papel y el mecanismo de los xiRNAs aún se están examinando y debatiendo. [ cita requerida ]
Tsix mecanismos independientes
Factores transcripcionales de células pluripotentes
Las células madre pluripotentes expresan los factores de transcripción Nanog , Oct4 y Sox2 que parecen desempeñar un papel en la represión de Xist. En ausencia de Tsix en las células pluripotentes, Xist está reprimido, donde se ha propuesto un mecanismo según el cual estos factores de transcripción provocan el empalme en el intrón 1 en el sitio de unión de estos factores en el gen Xist, que inhibe la expresión de Xist [23] A Se realizó un estudio en el que los factores de transcripción Nanog u Oct4 se agotaron en las células pluripotentes, lo que resultó en la regulación positiva de Xist. A partir de este estudio, se propone que Nanog y Oct4 están involucrados en la represión de la expresión Xist. [27]
Complejo represivo Polycomb
El complejo represivo Polycomb 2 ( PRC2 ) consiste en una clase de proteínas del grupo polycomb que participan en la catalización de la trimetilación de la histona H3 en la lisina 27 (K27), lo que da como resultado la represión de la cromatina y, por lo tanto, conduce al silenciamiento transcripcional. Xist RNA recluta complejos polycomb al cromosoma X inactivo al inicio de XCI. [28] SUZ12 es un componente del PRC2 y contiene un dominio de dedos de zinc . Se cree que el dominio del dedo de zinc se une a la molécula de ARN. [29] Se ha observado que el PRC2 reprime la expresión de Xist independientemente de la transcripción antisentido de Tsix, aunque aún no se conoce el mecanismo definido.
La compensación de dosis
La inactivación de X juega un papel clave en los mecanismos de compensación de la dosis que permiten la expresión equitativa de los cromosomas X y autosómicos. [30] Las diferentes especies tienen diferentes métodos de compensación de dosis, y todos los métodos implican la regulación de un cromosoma X de uno de los sexos. [30] Algunos métodos involucrados en la compensación de dosis para inactivar uno de los cromosomas X de uno de los sexos son el gen antisentido Tsix, la metilación del ADN y la acetilación del ADN; [31] sin embargo, el mecanismo definido de inactivación de X aún no se conoce bien. Si uno de los cromosomas X no se inactiva o se expresa parcialmente, podría provocar una sobreexpresión del cromosoma X y podría ser letal en algunos casos.
El síndrome de Turner es un ejemplo de donde la compensación de la dosis no expresa por igual el cromosoma X, y en las mujeres falta uno de los cromosomas X o tiene anomalías, lo que conduce a anomalías físicas y también disfunción gonadal en las mujeres debido a la falta de uno o al cromosoma X anormal. cromosoma. El síndrome de Turner también se conoce como una condición de monosomía X. [32]
Ciclo de inactivación de X
La expresión Xist y la inactivación X cambian a lo largo del desarrollo embrionario. En la embriogénesis temprana, el ovocito y el esperma no expresan Xist y el cromosoma X permanece activo. Después de la fertilización, cuando las células están en la etapa de 2 a 4 células, las transcripciones de Xist se expresan a partir del cromosoma X (Xp) principal en cada célula, lo que hace que el cromosoma X se imprima y se inactive. Algunas células se convierten en células pluripotentes (la masa celular interna) cuando se forma el blastocito. Allí, se elimina la huella, lo que conduce a la regulación a la baja de Xist y, por lo tanto, a la reactivación del cromosoma X inactivo. Los datos recientes sugieren que la actividad de Xist está regulada por una transcripción antisentido. [33] Las células del epiblasto se forman y comienzan a diferenciarse, y el Xist se regula al alza de cualquiera de los dos cromosomas X y al azar en ICM , pero el Xist se mantiene en el epiblasto, se inactiva una X y el alelo Xist. está desactivado en el cromosoma X activo. Al madurar las células germinales primordiales XX, Xist se regula a la baja y la reactivación de X se produce una vez más. [34]
Vinculación de enfermedades
Las mutaciones en el promotor XIST provocan una inactivación de X asimétrica familiar . [5]
Interacciones
Se ha demostrado que XIST interactúa con BRCA1 . [35] [36]
Ver también
- Inactivación de X
- La compensación de dosis
- Tsix
Referencias
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enlaces externos
- Entrada NCBI Xist
- Entrada lncRNAdb Xist